melanosome
Nghiên cứu

Các hợp chất làm trắng da tự nhiên để điều trị sự hình thành hắc tố (đánh giá)

Biên dịch: Hoàng Đôn Hòa – Viện Y học bản địa Việt nam

Melanogenesis là quá trình sản xuất melanin, là nguyên nhân chính gây ra sắc tố da của con người. Cho đến nay, mặc dù nhiều hợp chất tự nhiên đã được đề xuất để làm giảm bớt tình trạng tăng sắc tố da, nhưng các chất làm trắng da tự nhiên tiềm năng và cơ chế hoạt động của chúng từ góc độ phân loại hợp chất vẫn chưa được chú ý đầy đủ. Trong bài viết này, quá trình tổng hợp melanogen và các con đường truyền tín hiệu cốt lõi liên quan được tóm tắt. Tổng quan về danh sách các chất làm sáng da tự nhiên, cùng với phân loại hợp chất của chúng, cũng được trình bày, trong đó thảo luận về hiệu quả của chúng dựa trên cơ chế hoạt động tương ứng của chúng đối với quá trình tạo hắc tố.

1. Giới thiệu

Màu da sáng hơn từ lâu đã gắn liền với tuổi trẻ và vẻ đẹp trong nhiều nền văn hóa châu Á. Đầu tư vào các chất làm trắng da, được thúc đẩy bởi thị trường ở các nước châu Á, đặc biệt là ở Trung Quốc, Ấn Độ và Nhật Bản, đang tăng lên hàng năm. Màu da bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố bên trong, bao gồm loại da và nền tảng di truyền, và các yếu tố bên ngoài, bao gồm mức độ tiếp xúc với ánh sáng mặt trời và ô nhiễm môi trường. Màu da được xác định bởi số lượng melanosome và mức độ phân tán của chúng trong da. Trong điều kiện sinh lý, sắc tố có thể bảo vệ da khỏi tác hại của tia cực tím. Tuy nhiên, việc sản xuất quá nhiều melanin có thể dẫn đến các vấn đề thẩm mỹ lớn, bao gồm nám, sắc tố ephelides và tăng sắc tố sau viêm. Các tác nhân dược lý truyền thống, bao gồm corticosteroid, hydroquinone và aminomercuric chloride, làm sáng màu da thông qua việc ức chế sự trưởng thành của tế bào hắc tố hoặc can thiệp vào quá trình tạo hắc tố. Tuy nhiên, hầu hết nếu không muốn nói là tất cả các tác nhân nói trên đều có liên quan chặt chẽ với các tác dụng phụ bao gồm cảm giác kim châm, viêm da tiếp xúc, kích ứng, độc tính cao và nhạy cảm. Do đó, nghiên cứu gần đây của các công ty mỹ phẩm và các tổ chức nghiên cứu đã tập trung vào việc phát triển các chất làm trắng mới ngăn chặn có chọn lọc hoạt động của tyrosinase (TYR) để giảm tăng sắc tố đồng thời tránh gây độc tế bào cho các tế bào hắc tố khỏe mạnh bình thường. Do đó, các hợp chất làm trắng da tự nhiên hiện đang thu hút được sự chú ý đáng kể trong ngành mỹ phẩm và y tế.

Đánh giá này tóm tắt quá trình sinh tổng hợp melanogen và các lộ trình truyền tín hiệu điều hòa cốt lõi có liên quan. Đồng thời xem xét các chất làm trắng da tự nhiên theo phân loại hợp chất của chúng và thảo luận về hiệu quả của chúng dựa trên cơ chế hoạt động của chúng đối với sự hình thành hắc tố. Ngoài ra, còn cung cấp tổng quan về phương pháp nghiên cứu hiện tại được áp dụng để đánh giá hoạt tính sinh học của hợp chất. Mục đích của tổng quan hiện tại là cung cấp hướng dẫn thông tin để phát triển các chất làm giảm sắc tố an toàn và hiệu quả để sử dụng trong ngành mỹ phẩm.

2. Sự hình thành hắc tố

Melanin chủ yếu được sản xuất bởi các tế bào hắc tố khu trú ở lớp biểu bì, lớp ngoài cùng của da; cũng chính lớp này quyết định màu da ở người . Melanin chủ yếu được tổng hợp trong melanosome, có chức năng như các bào quan chuyên biệt trong tế bào hắc tố. Sự hình thành hắc tố là một quá trình phức tạp bao gồm một loạt các phản ứng enzym và hóa học bên trong các hắc tố, dẫn đến việc sản xuất hai loại hắc tố: Eumelanin và pheomelanin. Eumelanin là một polyme không hòa tan có màu nâu đen sẫm, trong khi pheomelanin là một polyme hòa tan có màu đỏ-vàng nhạt cũng chứa lưu huỳnh. Cả eumelanin và pheomelanin đều được hình thành do sự liên hợp của cysteine ​​hoặc glutathione. Để hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của các chất làm trắng, một bản tóm tắt các lộ trình truyền tín hiệu liên quan đến quá trình hình thành hắc tố da được trình bày trong Hình 1. Quá trình tạo sắc tố bắt đầu bằng quá trình oxy hóa L-tyrosine thành L-dopaquinone (DQ) với sự có mặt của enzyme giới hạn tốc độ TYR. Sau khi hình thành DQ, quinone thu được trải qua quá trình oxy hóa và tuần hoàn nội phân tử, nơi nó đóng vai trò là chất nền để tổng hợp eumelanin và pheomelanin. Trong quá trình tạo hắc tố, quá trình hydroxyl hóa L-tyrosine để tạo thành L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) là bước giới hạn tốc độ của toàn bộ quá trình, được xúc tác bởi TYR.

Hình 1 Melanogenogen và vận chuyển. Tế bào hắc tố nằm ở lớp đáy của da, có chức năng tổng hợp sắc tố melanin. Eumelanin và pheomelanin được sản xuất trong melanosome, một bào quan chuyên biệt trong tế bào hắc tố, thông qua một loạt các phản ứng được xúc tác bởi các enzym tạo hắc tố. Các con đường tổng hợp được chia thành hai nhánh: Eumelanogenesis và pheomelanogenesis. Các tế bào hắc tố vận chuyển các sắc tố melanin do melanosome tạo ra thông qua các sợi nhánh dài của chúng vào các tế bào sừng lân cận trong lớp biểu bì. TRP1, protein liên quan đến tyrosinase-1; TRP2, protein liên quan đến tyrosinase-2; L-DOPA, L-3,4-dihydroxyphenylalanine.

3. Các con đường truyền tín hiệu cốt lõi trong quá trình điều hòa quá trình tạo hắc tố

Sự hình thành hắc tố là một quá trình phức tạp được điều biến bởi một mạng lưới các tầng tín hiệu quan trọng và các yếu tố phiên mã, được kiểm soát ở các cấp độ khác nhau. Đặc biệt, điều chế hoạt động TYR là chiến lược được áp dụng phổ biến nhất để can thiệp lâm sàng các rối loạn sắc tố. Vì các chất ức chế sản sinh hắc tố tự nhiên thường thu hút được nhiều sự chú ý hơn so với các hợp chất tổng hợp hóa học do nhu cầu về mỹ phẩm của người tiêu dùng, bài đánh giá hiện tại tập trung vào các hợp chất tự nhiên đã được ghi nhận là có tác dụng làm trắng da thông qua việc ức chế hoạt động TYR. Ba con đường tín hiệu cốt lõi liên quan đến việc điều hòa quá trình tạo hắc tố là: i) truyền tín hiệu thụ thể melanocortin-1 (MC1R); ii) đường dẫn tín hiệu Wnt/β-catenin; Hình 2). Các phần sau đây sẽ mô tả các bộ điều biến di truyền và phân tử có liên quan đến việc kiểm soát quá trình tạo hắc tố bằng ba con đường chính này.

Hình 2 Con đường phân tử cốt lõi liên quan đến quy định sản xuất melanin trong melanocytes. Các gen mã hóa các enzym tạo hắc tố cụ thể, bao gồm TYP, TRP1 và TRP2, được điều chỉnh bởi yếu tố phiên mã MITF, yếu tố này lần lượt được điều chỉnh bởi một số con đường truyền tín hiệu quan trọng, bao gồm α-MSH/MC1F (màu tím), KIT/SCF (màu xanh) và Wnt/răn (màu đỏ). Sự truyền tín hiệu được trung gian bởi các con đường cAMP/PKA, RAS/MEK/ERK và-catenin. cAMP, AMP tuần hoàn; MEK, MAPK/ERK kinase; Wnt, trang web tích hợp liên quan đến không cánh; LRP5/6, protein liên quan đến thụ thể lipoprotein mật độ thấp 5/6; GSK-3β, tổng hợp glycogen kinase-3β; AXIN, chất ức chế trục; APC, polyp tuyến thượng thận; SCF, yếu tố tế bào gốc; MC1R, thụ thể melanocortin-1 đặc hiệu cho tế bào hắc tố; α-MSH, hormone kích thích α-melanocyte; ACTH, hormone vỏ thượng thận; ASP, protein kích thích chủ vận; TRP1, protein liên quan đến tyrosinase-1; TRP2, protein liên quan đến tyrosinase-2; PKA, protein kinase A; MITF, yếu tố phiên mã liên quan đến microphthalmia; CREB, protein liên kết với yếu tố phản ứng cAMP.

Con đường truyền tín hiệu hormone kích thích tế bào hắc tố (α-MSH)-MC1R

α-MSH là tiền chất polypeptide có nguồn gốc từ pro-opiomelanocortin có thể điều chỉnh sắc tố thông qua hoạt động của paracrine, trong khi MC1R là thành viên của họ thụ thể kết hợp với G-protein. α-MSH liên kết với MC1R dẫn đến việc kích hoạt adenylyl cyclase, làm tăng nồng độ cAMP nội bào và sau đó điều chỉnh tăng TYR, protein-1 liên quan đến tyrosinase (TRP-1) và biểu hiện protein-2 (TRP-2) liên quan đến tyrosinase. Các tác động sinh học ở hạ lưu của độ cao cAMP trước đây đã được chứng minh là chủ yếu qua trung gian bởi protein kinase phụ thuộc cAMP (PKA), protein này phosphoryl hóa protein liên kết với yếu tố phản ứng cAMP (CRE) (CREB) . Tuy nhiên, cũng có ý kiến ​​cho rằng cả TRP-1 và TRP-2 đều không có các yếu tố phản hồi cAMP trong vùng quảng bá tương ứng của chúng. Bằng chứng đã chỉ ra rằng việc điều chỉnh biểu hiện gen của TRP-1 và TRP-2 bởi cAMP có liên quan trực tiếp với MITF, liên kết với trình tự hộp M (AGTCATGTGCT) nằm trong các yếu tố xa tyrosinase (TDE) sau khi được kích hoạt . Do vùng quảng bá của MITF chứa trình tự CRE đồng thuận, biểu hiện của MITF cũng có thể được tăng lên bằng cách kích thích α-MSH theo cách phụ thuộc vào cAMP. Điều này chứng tỏ rằng con đường truyền tín hiệu α-MSH-MC1R chủ yếu tạo ra sự sản xuất melanin bằng cách tăng nồng độ cAMP nội bào và việc ức chế quá trình này có thể gây ra tác dụng ức chế quá trình tạo hắc tố.

Đường dẫn tín hiệu Wnt

Con đường truyền tín hiệu Wnt trước đây đã được báo cáo là có vai trò quan trọng trong quá trình hình thành hắc tố. Các phối tử Wnt liên kết với các thụ thể Frizzled trên bề mặt tế bào, dẫn đến tăng tính ổn định của-catenin tế bào chất, và sự chuyển vị sau đó của nó vào nhân, nơi nó kích hoạt quá trình phiên mã MITF bằng cách tương tác với yếu tố liên kết tăng cường bạch huyết 1 (LEF1)/ Yếu tố tế bào T (LEF1/TCF). Các nghiên cứu trước đây về tế bào hắc tố cho thấy rằng β-catenin và LEF1 điều chỉnh phối hợp hoạt động của chất kích thích M của MITF thông qua các vị trí liên kết LEF1, điều chỉnh tăng biểu hiện MITF trong khối u ác tính. Bằng cách điều chỉnh phiên mã MITF, con đường truyền tín hiệu Wnt/β-catenin có thể kiểm soát sự biểu hiện của TYR và các enzym tạo sắc tố khác.

Đường dẫn tín hiệu SCF-KIT

Các nghiên cứu gần đây đã xác minh vai trò quan trọng của con đường truyền tín hiệu SCF-KIT trong quá trình tăng sinh và biệt hóa tế bào hắc tố cũng như quá trình hình thành hắc tố. SCF là một yếu tố cận tiết được tiết ra bởi các nguyên bào sợi, trong khi c-KIT, thụ thể của nó, được biểu hiện trên các tế bào hắc tố. Khi SCF liên kết với thụ thể-c-KIT của nó, nó sẽ kích thích hoạt động tyrosine kinase, dẫn đến quá trình tự động phosphoryl hóa thụ thể để bắt đầu quá trình truyền tín hiệu. Phosphoryl hóa c-KIT kích hoạt trực tiếp p38 protein kinase kích hoạt bằng mitogen (MAPK), một thành viên của họ MAP ​​kinase, từ đó phosphoryl hóa CREB và sau đó kích hoạt MITF để thúc đẩy phiên mã TYR. c-KIT cũng có thể kích hoạt ERK. Con đường truyền tín hiệu ERK qua trung gian c-KIT có thể tạo ra sự phosphoryl hóa CREB để kích hoạt quá trình tổng hợp melanin, mặt khác, việc kích hoạt tín hiệu ERK đã được chứng minh là phosphoryl hóa MITF ở gốc serine 73, dẫn đến sự phổ biến và thoái hóa của MITF, đây là cơ chế phản hồi của con đường ERK để điều chỉnh quá trình sản xuất melanin. Ngoài p38 MAPK và ERK, kích hoạt c-KIT được liên kết với con đường truyền tín hiệu phosphoinositide 3-kinase (PI3K), không chỉ điều chỉnh sự sống của tế bào mà còn gây ra sắc tố bằng cách kích hoạt protein kinase đặc hiệu serine/threonine AKT. Ở hạ lưu, kích hoạt PI3K dẫn đến quá trình phosphoryl hóa glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β) để tăng hoạt động MITF. Do đó, các chất ức chế con đường truyền tín hiệu SCF-KIT có khả năng thể hiện hoạt tính chống tạo hắc tố.

MITF

MITF đóng vai trò là trung tâm trung tâm của mạng lưới điều hòa tổng hợp hắc tố bao gồm nhiều yếu tố phiên mã và đường truyền tín hiệu điều chỉnh sự sống sót, tăng sinh và biệt hóa của nguyên bào hắc tố và tế bào hắc tố. Gen MITF chứa nhiều trình tự khởi động, trình tự khởi động M là một trong số các trình tự khởi động như vậy, nằm liền kề với các exon xuôi dòng chung và được nhắm mục tiêu bởi một số yếu tố phiên mã, bao gồm CREB, gen hộp 3 được ghép nối 3 (PAX3), LEF1/TCF, SRY- HMG-box 10 (SOX10), SOX9 và MITF có liên quan. Trong các tế bào hắc tố, các yếu tố phiên mã này liên kết với chất khởi động của MITF-M để điều chỉnh biểu hiện MITF trong khi kiểm soát quá trình phiên mã của một số gen quan trọng. Những gen này không chỉ liên quan đến việc sản xuất hắc tố, bao gồm TYR, TRP-1 và TRP-2, mà còn liên quan đến việc điều hòa quá trình biệt hóa tế bào hắc tố, tăng sinh và tiến trình chu kỳ tế bào. Kinase 2 phụ thuộc cyclin (CDK2), u lympho tế bào B-2 (BCL-2) và yếu tố gây thiếu oxy 1-alpha (HIF-1α) là những gen như vậy được điều hòa bởi MITF. Ngoài ra, MAPK, ribosome S6 kinase (RSK), glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) và p38 đều có thể phosphoryl hóa MITF và điều chỉnh đồng thời hoạt động phiên mã của nó để đáp ứng với các tín hiệu môi trường cụ thể ( 39-43 ) .

4. Các chất làm trắng da tự nhiên để ức chế sự hình thành hắc tố

Các chất làm trắng da tự nhiên phát huy tác dụng của chúng bằng cách điều chỉnh quá trình sản xuất melanin thông qua một số cơ chế, bao gồm ức chế sự biểu hiện và hoạt động của TYR, đồng thời ngăn chặn sự hấp thu và phân phối của melanosome. Trong ngành công nghiệp mỹ phẩm, vì các hợp chất làm trắng da từ các nguồn tự nhiên thường hấp dẫn hơn đối với người tiêu dùng, nên nhu cầu về các chất ức chế quá trình hình thành hắc tố có nguồn gốc từ thực vật thảo dược ngăn ngừa rối loạn tăng sắc tố ngày càng lớn. Các hợp chất hoạt tính sinh học tự nhiên, bao gồm flavonoid, terpenoid, polysacarit và dẫn xuất coumarin, tất cả đều đã được chứng minh trước đây là có đặc tính chống oxy hóa và chống viêm, hiện đang ngày càng được công nhận là có chức năng chống lại sự hình thành hắc tố (44 , 45 )). Do đó, phần này tập trung vào các hoạt chất làm trắng da tự nhiên hiện đang được biết đến dựa trên phân loại hợp chất cùng với cơ chế hoạt động của chúng đối với quá trình hình thành hắc tố.

Kiểm soát phiên mã của biểu thức TYR thông qua MITF

MITF đóng vai trò không thể thiếu trong quá trình tạo hắc tố vì nó kiểm soát quá trình phiên mã của TYR và các enzym liên quan đến sắc tố khác. Các hợp chất hoạt tính sinh học tự nhiên hiện đã được báo cáo là có tác dụng chống lại sự hình thành hắc tố bằng cách can thiệp vào các đường truyền tín hiệu để điều hòa quá mức biểu hiện MITF. Trong số đó, các hợp chất phenolic, bao gồm [6]-Shogaol, có nguồn gốc từ chiết xuất Heracleum moellendorffii Hance, phần etyl axetat của Oroxylum indicum Vent. hạt và 2-[4-(3-hydroxypropyl)-2-methoxyphenoxy]-1,3-propanediol từ Juglans mandshuricathực vật, ức chế sự hình thành sắc tố bằng cách làm trung gian cho sự xuống cấp của MITF theo cách có liên quan đến tín hiệu ERK. Ngược lại, các hợp chất phenolic khác phát huy đặc tính chống tạo hắc tố bằng cách điều chỉnh giảm quá trình truyền tín hiệu cAMP/CREB và/hoặc kích hoạt các caspase liên quan để kích hoạt quá trình chết theo chương trình của các tế bào tế bào hắc tố (Bảng I). Flavonoid, bao gồm isoorientin, catechin, axit coumaric và kaempferol-7-OD-glucuronide, có nguồn gốc từ Gentiana , Phyllostachys nigra , Cryptotaenia japonica và bột lựu khô thể hiện tác dụng làm trắng da bằng cách điều chỉnh giảm biểu thức MITF qua trung gian PKA/CREB. Danh sách các hợp chất có hoạt tính sinh học khác, bao gồm terpenoid, polysaccharid và lignanoid, và cơ chế hoạt động phân tử tương ứng của chúng trên con đường hình thành hắc tố được cung cấp trong Bảng I. Có thể quan sát thấy rằng các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể ngăn chặn hoạt động của MITF hoặc TYR bằng cách liên kết trực tiếp với các yếu tố phiên mã hoặc bằng cách ức chế các con đường sinh hắc tố ngược dòng, bao gồm cả con đường của cAMP/PKA, ERK, Wnt/β-catenin và MAPK. Do đó, các hợp chất nói trên đại diện cho các tác nhân làm trắng da đầy hứa hẹn, nhưng những hợp chất nhắm mục tiêu biểu hiện gen TYR không được khuyến nghị sử dụng lâm sàng chủ yếu vì các tác dụng không đặc hiệu của chúng thông qua các tầng tín hiệu nội bào.

Bảng I

Các hợp chất có hoạt tính sinh học, xuất hiện tự nhiên và cơ chế hoạt động tương ứng của chúng đối với biểu hiện tyrosinase và MITF.

loại cấu trúcNguồnCơ chế hoạt động(Tham khảo.)
Các hợp chất phenolic
     2-[4-(3-Hydroxypropyl)-2-metoxyphenoxy]-1,3-propanediolJuglans mandshuricaCon đường liên quan đến ERK dẫn đến việc điều chỉnh lại MITF34 )
     axit protocatechuicquả lêĐiều chỉnh giảm đường dẫn tín hiệu cAMP/CREB49 )
     Phần etyl axetat của Oroxylum indicum Vent. hạt giốngOroxylum indicumKích hoạt quá trình phosphoryl hóa p38, ERK1/2 và JNK và triệt tiêu biểu hiện MITF47 )
     HispolonPhellinus linteusĐiều chỉnh giảm MITF và kích hoạt caspase-3, -8 và -951 )
     Chiết xuất Heracleum moellendorffii HanceHeracleum moellendorffiiKích hoạt ERK1/2 và sự xuống cấp tiếp theo của MITF46 )
     [6]-Shogaolthân rễ gừngTăng tốc suy thoái MITF qua trung gian ERK và PI3K/Akt45 )
     vừngvừngQuy định truyền tín hiệu liên quan đến melanin48 )
     Chiết xuất phenolicphấn ong hiếp dâmỨc chế con đường cAMP/MITF/TYR50 )
Flavonoid
     IsoorientinGentiana veitchiorum Hemsl. những bông hoaNgăn chặn MITF thông qua CREB52 )
     HesperidinHọ cam quýt RutaceaeKích hoạt ERK1/2 và điều chỉnh giảm MITF56 )
     axit galicQuả bồ kết, sơn tra, tràỨc chế tín hiệu PI3K/AKT, MEK/ERK và Wnt/-Catenin để điều chỉnh giảm MITF58 )
     Phần etyl axetat của thân trePhyllostachys nigra f. bệnh hen suyễnĐiều chỉnh giảm MITF qua trung gian PKA/CREB53 )
     Kaempferol-7-OD-glucuronide (K7G) và tilianinCryptotaenia japonicaĐường dẫn tín hiệu liên quan đến CREB- và MAPK54 )
Flavonoid và hợp chất polyphenolic
     bột cô đặc lựuquả lựuVô hiệu hóa các đường dẫn tín hiệu p38 và PKA để giảm quá trình phosphoryl hóa CREB và MITF55 )
     Cao lương chiết xuất etanoliccao lươngỨc chế hoạt động thúc đẩy gen MITF qua trung gian PAX359 )
Terpenoit
     xương trắngZingiber chính thứcTăng phosphoryl hóa ERK1/2 để điều hòa giảm MITF69 )
     nấm linh chinấm linh chiỨc chế tầng MAPK và đường dẫn tín hiệu phụ thuộc vào cAMP68 )
     Phần N-hexan giàu metyl linoleat và metyl linolenatSageretia theaỨc chế đường dẫn tín hiệu AKT/GSK3β61 )
     Hinokitiolcây họ cúcỨc chế đường truyền tín hiệu AKT/mTOR60 )
     Ginsenoside Rg3nhân sâmKích hoạt ERK để điều chỉnh giảm MITF62 )
polysacarit
     Ganoderma lucidum polysaccharidnấm linh chiỨc chế đường dẫn tín hiệu cAMP/PKA và ROS/MAPK65 )
     Chiết xuất S. japonicusStichopus japonicusỨc chế kích hoạt ERK và giảm biểu hiện của MITF66 )
ancaloit
     betainegiáp xác, củ dềnỨc chế tín hiệu cAMP/PKA/CREB và kích hoạt tín hiệu AKT-GSK3β, dẫn đến sự xuống cấp của MITF63 )
Lignanoit
     Gomisin Nngũ vị tửVô hiệu hóa các đường dẫn tín hiệu PI3K/AKT và MAPK/ERK57 )
quinolines
     3,8-Dihydroxyquinoline (jineol)Scolopendra subspinipes mutilansKích hoạt tín hiệu ERK1/2 và p38 MAPK, dẫn đến sự phân hủy protein của MITF64 )
Axit béo
     Axit linoleic và axit oleicBã cà phê đã sử dụngĐiều chỉnh giảm các đường dẫn tín hiệu cAMP/PKA, PI3K/AKT và MAPK67 )
cAMP, AMP tuần hoàn; GSK-3β, tổng hợp glycogen kinase-3β; PKA, protein kinase A; MITF, yếu tố phiên mã liên quan đến microphthalmia; CREB, protein liên kết với yếu tố phản ứng cAMP; GSK-3β, tổng hợp glycogen kinase-3β.

Điều chế TYR

TYR là mục tiêu phổ biến để phát triển các chất làm trắng da do vai trò ở bước giới hạn tốc độ của con đường hình thành hắc tố. Ngoài ra, các chất ức chế TYR có tính đặc hiệu cao trong việc nhắm mục tiêu tạo hắc tố, giảm nguy cơ tác dụng phụ. Do đó, chất ức chế TYR vẫn là chất làm trắng da thành công và được áp dụng phổ biến nhất. Phần lớn các hợp chất tự nhiên hiện đang được áp dụng là chất ức chế thực vật của TYR, trong đó cơ chế hoạt động của chúng chủ yếu bao gồm hai quá trình.

Ức chế hoạt động xúc tác TYR

Một số nghiên cứu đã báo cáo các chất ức chế TYR từ các nguồn tự nhiên, hầu hết có nguồn gốc từ châu Á. Bảng II cung cấp một bản tóm tắt các nghiên cứu trước đây đã áp dụng các loại chất ức chế TYR như vậy. Trong một số lượng đáng kể các nghiên cứu này, TYR của nấm đã được sử dụng làm mô hình protein và giá trị IC 50 của chất ức chế TYR tiềm năng được so sánh với giá trị của các chất ức chế đã được thiết lập khác, bao gồm axit kojic và arbutin. TYR là một glycoprotein chứa đồng loại 3 đa chức năng nằm trên màng của melanosome. Về mặt cấu trúc, vị trí hoạt động của TYR bao gồm hai ion đồng được bao quanh bởi ba gốc histidin. Anthraquinone, flavonoid và phenylpropanoid có thể đóng vai trò là chất ức chế cạnh tranh của TYR do cấu trúc hóa học tương tự như của L-tyrosine hoặc L-DOPA.

Bảng II

Chất ức chế tyrosinase từ các nguồn tự nhiên và đặc tính của các hợp chất hoạt động.

phương thức hành động
loại cấu trúcNguồncơ chếIC50(Tham khảo.)
antraquinon
     HydroquinoneCà phê, quả nam việt quất và quả việt quất.chất nền thay thế75 µM một74 , 75 )
     arbutinQuả nam việt quất, quả việt quất, lúa mì và lêchất nền thay thế0,17 µM a ; 4,0 µM b76 , 77 )
Flavonoid
     Epigallocatechin gallateTràthải sắt đồng80 )
     QuercetinSophora nhật bảnỨc chế cạnh tranh30,8 µM một81 )
     lô hộinha đamỨc chế cạnh tranh, oxy hóa Dopa0,17 mM một82 , 83 )
     Glabridin, semilicoisoflavone B, allolicoisoflavone BGlycyrrhiza*0,43 µM a ; 0,25 µM a ; 0,80 µM một87 , 88 )
     anthocyanosideĐậu đen, nho đỏDọn dẹp các gốc tự do96 )
     Hợp chất flavonoid và axit ferulicSpiranthes sinensisthải sắt đồng0,21 mg/ml một95 )
     2,4,2′,4′-HydroxycalconeMorus australisỨc chế cạnh tranh0,21 µM một93 )
     Fleminchalone ACFlemingia philippinensisỨc chế cạnh tranh1,28 µM một92 )
     BaicalinScutellaria baicalensisỨc chế biểu hiện và hoạt động của tyrosinase97 )
     Chiết xuất đậu nànhđậu tươngỨc chế biểu hiện và hoạt động của tyrosinase91 )
     carthamus màu vàngCarthamus tinctoriusỨc chế cạnh tranh1,01 mg/ml một94 , 100 )
     coemstrolthuốc sativaỨc chế biểu hiện tyrosinase98 )
chất tương tự resveratrol
     ResveratrolNho, Polygonum cuspidatumchất nền thay thế54 µM a ; 250 µM b85 , 86 )
Phenylpropanoid
     axit ferulicTetragonia tetragonioides , Angelicae Gigantis RadixỨc chế biểu hiện tyrosinase103 )
     Este axit cinnamicOriganum thô tục16,13 µM a102 )
     BenzaldehytDầu quế, dầu hạnh nhân đắngỨc chế không cạnh tranh một phần31,0 mµM a101 )
Hợp chất không no olefinic
     Astaxanthin, astaxanthin esteTảo xanh Haematococcus pluvialisỨc chế biểu hiện tyrosinase104 , 105 )
     CurcuminCurcuma aromaa Salisb.Ức chế biểu hiện tyrosinase0,18 mM một106 )
Khác
     axit kojicNuôi cấy rắn Aspergillusthải sắt đồng6,2 µM a ; 250 µM b107 , 108 )
      Bis(4-hydroxybenzyl)sunfuaThân rễ Gastrodia elatathải sắt đồng0,53 µM một114 )
     Metyl gentisatRadix gentianaethải sắt đồng11,2 µM a ; 30,9 µM b109 , 110 )
     nấm linh chinấm linh chiỨc chế biểu hiện tyrosinase111 , 112 )
     Axit 10-Hydroxy-2-decenoicsữa ong chúaỨc chế biểu hiện tyrosinase113 )
     Chiết xuất S. japonicusStichopus japonicusỨc chế biểu hiện tyrosinase66 )
một nghiên cứu Động học về tyrosinase của nấm;
b nghiên cứu động học về nuôi cấy tế bào hắc tố hoặc tế bào hắc tố.

Trong họ hợp chất quinone, chất làm trắng da được sử dụng thường xuyên nhất là hydroquinone (HQ) và arbutin. Mặc dù HQ có thể hoạt động như một chất nền thay thế cho TYR, nhưng phản ứng enzym tiếp theo dẫn đến việc tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS), được cho là chịu trách nhiệm cho các đặc tính làm sáng da của nó, với các tác dụng phụ có thể xảy ra bao gồm bệnh bạch cầu và bệnh đồng màu ngoại sinh. Vì vậy, HQ đã bị cấm tại EU, Mỹ và một số nước Châu Phi, Châu Á ( 5). Ngược lại, arbutin là một tác nhân hiệu quả để điều trị chứng tăng sắc tố trong ngành công nghiệp mỹ phẩm, chất này cũng thường được áp dụng như một biện pháp kiểm soát tích cực đối với các nghiên cứu về sự hình thành hắc tố.

Các hợp chất flavonoid, bao gồm epigallocatechin gallate, quercetin, aloesin, dẫn xuất hydroxystilbene và chiết xuất cam thảo được sử dụng để tăng sắc tố do khả năng loại bỏ ROS và chelate các ion kim loại tại các vị trí hoạt động của metallicoenzyme. Họ các hợp chất hydroxystilbene, trong đó bao gồm resveratrol là một ví dụ nổi tiếng, là hiệu quả nhất trong việc làm giảm sắc tố da so với các họ hợp chất flavonoid khác. Resveratrol, được tìm thấy trong nhiều loại thực vật như nho, thể hiện tác dụng ức chế mạnh đối với TYR. Liên quan đến các hợp chất flavonoid khác, cam thảo-glabiridin, thành phần chính được tìm thấy trong phần kỵ nước của chiết xuất cam thảo, trước đây đã được chứng minh là có hoạt tính ức chế TYR trong các tế bào u ác tính B16 ở chuột. Một danh sách các flavonoid khác được phát hiện gần đây đã được báo cáo là có tác dụng ức chế hoạt động của TYR được trình bày trong Bảng II.

Phenylpropanoids và các hợp chất không bão hòa olefinic, bao gồm axit ferulic, benzaldehyde, astaxanthin, curcumin và este của axit cinnamic, đã được chứng minh là có tác dụng ức chế TYR. Theo một nghiên cứu của Park và cộng sự , axit ferulic, một trong những thành phần phenolic chính được tìm thấy trong Tetragonia tetragonioides , ngăn chặn sự tổng hợp melanin bằng cách giảm biểu hiện TYR và MITF trong các tế bào B16-F10 ở nồng độ từ 5 đến 20 µM. . Ngoài ra, Rao và cộng sự, Niwano và cộng sự và Tu và cộng sự đã chứng minh rằng astaxanthin và curcumin thể hiện đặc tính ức chế quá trình tổng hợp melanin và hoạt động TYR của tế bào. Các tác nhân điển hình khác có hoạt tính ức chế TYR được báo cáo bao gồm axit kojic, methyl gentisate, ganodermanondiol, axit 10-hydroxy-2-decenoic, chiết xuất Stichopus japonicus và bis(4-hydroxybenzyl)sulphide . Thông tin về các cơ chế hoạt động tương ứng cụ thể của chúng được thể hiện trong Bảng II.

Quy định sau dịch mã của TYR

Các chất có thể điều chỉnh quá trình tổng hợp hắc tố bằng cách ảnh hưởng đến mức độ protein của các enzym tạo hắc tố mà không có bất kỳ thay đổi nào về mức độ mRNA có khả năng điều chỉnh hoạt động của các enzym tạo hắc tố ở mức độ sau dịch mã. Sửa đổi sau dịch mã của các thành phần trong con đường này chủ yếu dẫn đến sự ức chế tổng hợp melanin. Hiện tại, hai con đường chính được biết đến với sự thoái biến của TYR, đó là thoái biến proteasomal và lysosomal. Các axit béo không bão hòa, bao gồm axit oleic (C18:1), axit linoleic (C18:2) và axit α-linolenic (C18:3), đã được chứng minh là đẩy nhanh quá trình thoái hóa protein của TYR bằng cách kích hoạt một trong hai con đường này, dẫn đến đến hoạt động chống lại sự hình thành hắc tố. Các tác nhân này điều chỉnh giảm nồng độ protein TYR nội bào bằng cách thúc đẩy quá trình thoái hóa phụ thuộc ubiquitin, ức chế tổng hợp melanin và ngăn chặn quá trình tăng sắc tố. Theo các nghiên cứu trước đây của Park và cộng sự và Lee và cộng sự , terrein, một chất chuyển hóa mới của nấm làm giảm biểu hiện TYR bằng cách điều chỉnh giảm MITF theo cách phụ thuộc vào hoạt hóa ERK, với tác dụng ức chế tổng hợp melanin kéo dài bởi suy thoái proteasomal qua trung gian ubiquitin. Ngược lại, lysosome cũng có thể nhắm mục tiêu TYR cho sự xuống cấp. Geoditin A, một hợp chất triterpene isomalabaricane có nguồn gốc từ Bọt biển Biển Đông Geodia japonica, trước đây đã được tìm thấy để ngăn chặn sự hình thành hắc tố bằng cách điều hòa sau dịch mã trong mạng lưới nội chất và sự phân hủy TYR trong lysosome. Resveratrol, một flavonoid làm sáng sắc tố đầy hứa hẹn được tìm thấy trong rượu vang đỏ, gần đây đã được phát hiện có tác dụng ngăn chặn biểu hiện TYR không phải thông qua ức chế biểu hiện MITF, mà bằng cách ức chế trực tiếp hoạt động TYR bằng một sửa đổi sau dịch mã làm giảm mức độ protein TYR trưởng thành hoàn toàn. Việc giữ lại các protein TYR bị gấp sai trong mạng lưới nội chất dẫn đến mất sắc tố, điều này cũng được đề xuất là một trong những cơ chế hậu dịch mã chính chịu trách nhiệm về tác dụng của resveratrol.

Ức chế phân tán hắc tố

Sau quá trình tổng hợp hắc tố, một bước quan trọng của quá trình tạo hắc tố ở da là chuyển vị trí của các hắc tố trưởng thành thành các tế bào sừng, sau đó các tế bào này được vận chuyển đến biểu bì nơi hắc tố được phân tán. Do đó, các tác nhân có thể ức chế sự chuyển giao melanosome và/hoặc đẩy nhanh quá trình tái tạo biểu bì có thể dẫn đến làm trắng da.

Ức chế chuyển giao melanosome

Một số nghiên cứu trước đây đã đề xuất các cơ chế điều hòa sự di chuyển của melanosome trong đuôi gai và tác động qua lại giữa tế bào sừng và tế bào hắc tố trong quá trình chuyển giao. Về vấn đề này, các hợp chất làm trắng da ban đầu, bao gồm niacinamide và chiết xuất đậu nành, được cho là can thiệp vào quá trình này. Niacinamide đã được chứng minh là làm giảm sắc tố bằng cách ức chế chuyển melanosome bằng mô hình đồng nuôi cấy da ( 126 ), trong khi sữa đậu nành và chiết xuất đậu nành trước đây đã được đề xuất để ức chế kích hoạt thụ thể 2 được kích hoạt bởi protease trong da, có thể tăng cường chuyển sắc tố dẫn đến làm trắng da. Ngoài ra, gần đây đã có báo cáo rằng ginsenoside F1 thể hiện tác dụng làm sáng da bằng cách làm gián đoạn quá trình vận chuyển hắc tố từ lớp đáy của tế bào hắc tố lên lớp trên của tế bào sừng. Nghiên cứu sâu hơn bằng kính hiển vi cho thấy rằng sự vận chuyển melanosome giữa các tế bào đòi hỏi một số bước, bao gồm sự vận chuyển tầm xa hai chiều đến bề mặt đỉnh trên các vi ống, vận chuyển đến các sợi actin, vận chuyển cự ly ngắn không thể đảo ngược bằng động lực học của actin, sau đó là liên kết với màng tế bào. Một số phân tử quan trọng, bao gồm Rab27A, chất tương đồng melanophilin (MLPH)/SLP thiếu miền C2-A, protein giống synaptotagmin (SLP) 2A/synaptotagmin 2 và myosin Va tham gia vào quá trình điều hòa vận chuyển melanosome. Kudo và cộng sự đã báo cáo rằng các flavon O-methyl hóa được chiết xuất từ ​​Scutellaria baicalensis Georgi, chẳng hạn như wogonin, có thể ức chế sự vận chuyển của các melanosome nội bào bằng cách phân hủy melanophilin (MLPH), một loại protein vận chuyển liên quan đến việc vận chuyển melanosome trên các sợi actin. Ngoài ra, gagunin D, một diterpenoid oxy hóa cao từ bọt biển Phorbas sp., cũng được phát hiện là có đặc tính chống tạo hắc tố bằng cách điều hòa quá mức biểu hiện của các protein liên quan đến chuyển giao melanosome, bao gồm Rab27A, MLPH và myosin Va. Do đó, những quan sát này cho thấy rằng việc điều chỉnh giảm biểu hiện và hoạt động của các protein nói trên liên quan đến vận chuyển melanosome có thể hữu ích để đảo ngược quá trình tăng sắc tố da.

Ức chế sự phân tán melanin và tăng tốc độ tái tạo biểu bì

Một số hợp chất đã được ghi nhận là có khả năng ức chế sự phân tán của các hạt hắc tố và đẩy nhanh quá trình tái tạo da, điều này có thể dẫn đến một làn da sáng hơn. Ứng dụng tại chỗ của các hợp chất này lên da đã được chứng minh là có hiệu quả làm giảm khả năng hiển thị của các đốm da mà không ảnh hưởng đến kích thước hoặc số lượng của chúng, có thể được sử dụng để điều trị nám. Ví dụ về các hợp chất này bao gồm axit α-hydroxy, axit salicylic, axit linoleic và axit retinoic, có thể thúc đẩy quá trình tái tạo tế bào và tạo điều kiện loại bỏ các tế bào sừng bị melan hóa, dẫn đến mất sắc tố melanin. Tuy nhiên, việc sử dụng các axit đó có liên quan đến tác dụng phụ bao gồm ban đỏ, đóng vảy và tăng nguy cơ bị cháy nắng. Do đó, các nỗ lực nghiên cứu hiện tại chủ yếu tập trung vào việc khám phá các thành phần mới của các hợp chất tự nhiên với tác dụng ngoài mục tiêu tối thiểu. Liquiritin, một flavonoid glycoside của cam thảo, trước đây đã được chứng minh là làm giảm đáng kể tình trạng tăng sắc tố ở 20 phụ nữ được chẩn đoán lâm sàng về nám. Cơ chế được đề xuất là có liên quan đến sự phân tán melanin qua trung gian vòng pyran của cấu trúc hóa học flavonoid và sự tăng tốc của quá trình tái tạo biểu bì ( 139 ). Điều này cho thấy flavonoid là ứng cử viên đầy triển vọng cho sự phát triển của các biện pháp can thiệp an toàn và hiệu quả đối với chứng tăng sắc tố da.

5. Kết Luận

Trong vài năm qua, đã có những tiến bộ đáng kể trong việc hiểu biết về sinh học tế bào hắc tố và cơ chế cơ bản của nó, mở ra những hướng nghiên cứu mới cho việc khám phá ra các chất ức chế sự hình thành hắc tố mới. Ngoài việc ngăn chặn trực tiếp hoạt động xúc tác TYR, các phương pháp khác để phá vỡ quá trình tạo hắc tố bao gồm kiểm soát TYR sau phiên mã, điều chỉnh chuyển melanosome và sao chép TYR triệt tiêu bằng cách ngăn chặn các đường dẫn tín hiệu ngược dòng. Những điều này chủ yếu liên quan đến sự ức chế MITF của bộ điều chỉnh chính, do giảm mức cAMP nội bào, tăng-catenin tế bào chất và / hoặc kích hoạt tín hiệu ERK. Do đó, một số lượng lớn các chất ức chế hoạt động thông qua các cơ chế thay thế nói trên đã được xác định thành công.

Trong số các chất ức chế này, hợp chất dịu nhẹ, ổn định, an toàn và hiệu quả được tìm kiếm từ chiết xuất tự nhiên để làm nguyên liệu phát triển các sản phẩm dưỡng trắng da. Đối với các chất ức chế sinh hắc tố trong tương lai như vậy, cần có thêm các nghiên cứu in vitro / in vivo và thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và độ an toàn. Để đẩy nhanh quá trình khám phá thuốc, nên áp dụng nhiều mô hình và phương pháp khác nhau để đánh giá hoạt động giảm sắc tố tiềm ẩn của chúng. Từ góc độ phương pháp luận, một quy trình gồm nhiều bước nên được áp dụng cho các cuộc điều tra này (Hình 3). Đánh giá ban đầu về các đặc tính làm trắng trong ống nghiệm nên được tiến hành trên TYR tinh khiết và/hoặc các protein tạo hắc tố khác, sau đó sử dụng nuôi cấy tế bào hắc tố để kiểm tra các tác động tổng hợp hắc tố và gây độc tế bào tiềm tàng. Để đánh giá sinh học sâu hơn, các hệ thống đồng nuôi cấy và mô hình da được tái tạo nên được áp dụng để sàng lọc khả năng của các hợp chất mới can thiệp vào quá trình tạo hắc tố, đặc biệt là sau các kích thích bao gồm chiếu xạ UV, tiếp xúc với a-MSH hoặc các cytokine tiền viêm. Ngoài ra, nên tiến hành điều tra cơ chế điều tiết liên quan đến quá trình hình thành hắc tố. Cuối cùng, in vivohoạt động của các tác nhân tiềm năng nên được đánh giá bằng cách sử dụng các kỹ thuật không xâm lấn như chụp ảnh bằng tia cực tím hoặc phép đo quang phổ để thu được kết quả có thể so sánh được. Người ta hy vọng rằng phương pháp nghiên cứu nói trên có thể mang lại cơ hội tốt hơn cho sự phát triển của các chất làm sáng mới có hiệu quả và an toàn để sử dụng trong ngành công nghiệp thẩm mỹ và lâm sàng.

Hình 3
Chiến lược nghiên cứu nhiều bước được đề xuất để đánh giá các chất làm trắng da tiềm năng.

Mặc dù đầy hứa hẹn, việc sử dụng các hợp chất làm sáng da cần được nghiên cứu thêm do các phương thức hoạt động đa dạng hoặc tác dụng ngoài mục tiêu . Axit Kojic và arbutin vẫn là những hợp chất cổ điển có thể được sử dụng tại chỗ làm chất làm sáng da trong môi trường lâm sàng do hiệu quả đã được chứng minh. Các hợp chất làm sáng da tự nhiên bổ sung, bao gồm chiết xuất dâu tằm, cam thảo và chanh, thường xuyên được bổ sung vào các sản phẩm chăm sóc da, để tăng cường tác dụng của arbutin hoặc axit kojic. Sản phẩm mỹ phẩm làm sáng da lý tưởng nên có công thức bao gồm các hợp chất tác động lên các con đường khác nhau trong quá trình hình thành hắc tố. Sự kết hợp trong tương lai này sẽ chứa nhiều mục tiêu và nhiều lớp, bao gồm kiểm soát biểu hiện TYR ở mức độ phiên mã và protein, ức chế hoạt động của enzym trong con đường hình thành hắc tố, ngăn chặn sự tăng sinh tế bào hắc tố và vận chuyển hắc tố ở cấp độ tế bào. Mặc dù cơ chế của các chất ức chế này đã được mô tả rõ trong ống nghiệm , nhưng chúng chưa được áp dụng tại chỗ trong mỹ phẩm và dược mỹ phẩm. Do đó, đánh giá thêm về hoạt động làm trắng da của họ trong cơ thểhoặc trong các thử nghiệm lâm sàng song song trên người là bắt buộc. Tóm lại, từ quan điểm lâm sàng, các nghiên cứu cơ học bổ sung về các bộ điều biến tự nhiên mới về sự hình thành hắc tố là rất cần thiết.

NGUỒN: National Library of Medicine

Tác giả

  • Bác sĩ Hoàng Đôn Hòa

    Tốt nghiệp Đại học Y Hà Nội 2003 - 2009 | Phó Chủ tịch Viện Y học bản địa Việt Nam | Chủ tịch Công ty Dược phẩm SAMAN | Điện thoại 088 9999 466

Thêm bình luận

Bấm vào đây để viết bình luận