Tổn thương tủy sống (SCI) là nguyên nhân chính gây ra khuyết tật về thể chất và khiến bệnh nhân không hài lòng với chất lượng cuộc sống của họ. Bệnh nhân SCI thường biểu hiện các triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng, bao gồm rối loạn chức năng cảm giác và vận động dưới mức bị thương, liệt nửa người, liệt tứ chi và bí tiểu, có thể làm trầm trọng thêm gánh nặng xã hội và y tế đáng kể. Sự thay đổi bệnh lý chính được quan sát thấy trong SCI là phản ứng viêm, gây ra quá trình khử men, thoái hóa sợi trục, và quá trình apoptosis và hoại tử tế bào thần kinh. Các phương pháp điều trị y học cổ truyền chủ yếu tập trung vào việc phục hồi chức năng vận động và phòng ngừa các biến chứng. Cho đến nay, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để khám phá cơ chế tế bào và phân tử của SCI và đã đề xuất rất nhiều phương pháp điều trị hiệu quả, nhưng các ứng dụng lâm sàng vẫn còn hạn chế do cơ chế bệnh sinh phức tạp và tiên lượng xấu sau SCI. Hormone nội tiết là các loại phân tử được tổng hợp bởi các cơ quan nội tiết chuyên biệt và có thể tham gia vào quá trình điều hòa nhiều hoạt động sinh lý, và tác dụng bảo vệ của chúng đối với một số rối loạn đã được thảo luận rộng rãi. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu đã xác định rằng các hormone nội tiết có thể thúc đẩy quá trình tái tạo thần kinh và phục hồi chức năng ở những cá nhân mắc các bệnh về hệ thần kinh trung ương. Do đó, các nghiên cứu điều tra các ứng dụng lâm sàng của hormone nội tiết như là phương pháp điều trị SCI là cần thiết. Trong bài tổng quan này, chúng tôi đã mô tả vai trò bảo vệ thần kinh của một số hormone nội tiết trong SCI; quản lý hormone nội tiết làm giảm sự chết của tế bào và thúc đẩy quá trình sửa chữa chức năng sau SCI.
Tổn thương tủy sống (SCI) là một tổn thương thần kinh nghiêm trọng gây ra bởi chấn thương nặng đối với tủy sống, dẫn đến rối loạn chức năng thần kinh và vận động tạm thời hoặc vĩnh viễn ( Tohda và Kuboyama, 2011 ). Phần lớn các trường hợp SCI là do chấn thương đột ngột của các yếu tố thần kinh ở cột sống ( Alizadeh và cộng sự, 2019 ), và thông thường bệnh nhân SCI cuối cùng sẽ bị tàn tật nặng, ảnh hưởng đến cả chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và các thành viên gia đình của họ và tạo ra gánh nặng đáng kể cho xã hội.
Theo mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng lâm sàng, SCI có thể được chia thành tổn thương hoàn toàn và tổn thương không hoàn toàn. SCI hoàn toàn được đặc trưng bởi sự mất chức năng cảm giác và vận động bên dưới phần bị thương, trong khi SCI không hoàn toàn đề cập đến sự mất hoàn toàn chức năng vận động và cảm giác của phần xương cùng thấp nhất bên dưới mặt phẳng chấn thương. Ngoài ra, sự đụng chạm của các đoạn cột sống gây ra các khuyết tật riêng biệt. Ví dụ, liệt tứ chi xảy ra khi đoạn đốt sống cổ bị thương và liệt nửa người xảy ra khi đoạn dưới lồng ngực bị thương ( Wilson và cộng sự, 2012). Kết quả lâm sàng của SCI có liên quan chặt chẽ với mức độ và vị trí của chấn thương cột sống, vì bệnh nhân SCI hoàn toàn có tiên lượng xấu với rối loạn chức năng vận động và cảm giác nghiêm trọng, ngoài ra, những bệnh nhân này không dùng được các liệu pháp kích thích thần kinh bằng điện hoặc các liệu pháp dược lý truyền thống ( Komatsu và cộng sự, 2019 ). Ngược lại, những bệnh nhân có SCI không hoàn toàn cho thấy khả năng phục hồi chức năng vận động tốt hơn sau khi điều trị bằng thuốc dưỡng thần kinh, với tỷ lệ hồi phục cao nhất được quan sát thấy trong 3 tháng đầu sau chấn thương ( Waters và cộng sự, 1994). Ngoài ra, SCI cũng có thể được phân loại thành thương tật chính và thương tích thứ cấp, dựa trên bản chất bệnh lý của tổn thương. Tổn thương nguyên phát đối với tủy sống là do tủy sống bị nén hoặc ép trực tiếp ban đầu, dẫn đến thiếu máu cục bộ và phù nề tủy sống. Tổn thương thứ phát được đặc trưng là tổn thương mãn tính gây ra bởi một số thay đổi bệnh lý sau chấn thương, dẫn đến kích hoạt phản ứng viêm, stress oxy hóa, apoptosis và hoại tử tế bào thần kinh ( Zhou và cộng sự, 2019 ; Hình 1). Về mặt cơ học, tổn thương thứ phát gây ra sự giải phóng một loạt các yếu tố gây độc thần kinh tại vị trí tổn thương, không chỉ làm trầm trọng thêm phản ứng viêm và sự chết tế bào của các tế bào thần kinh bị tổn thương mà còn gây ra sự hình thành sẹo thần kinh đệm, khử men và thoái hóa sợi trục, góp phần làm xấu đi kết quả lâm sàng ( Bighinati và cộng sự, 2020 ).
Hình 1. Quá trình bệnh lý của SCI. SCI nguyên phát là do tủy sống bị chèn ép hoặc chèn ép trực tiếp, dẫn đến thiếu máu cục bộ cấp tính và phù nề mô bị tổn thương. SCI nguyên phát khó chữa lành và tổn thương bệnh lý sau chấn thương có thể tồn tại trong một thời gian dài, cuối cùng tiến triển thành SCI thứ phát. SCI thứ phát là do viêm mãn tính và các yếu tố gây độc tế bào. Trong giai đoạn mãn tính, tổn thương viêm và tác động gây độc tế bào gây ra tổn thương bệnh lý rộng rãi ở các mô bị tổn thương, bao gồm thoái hóa sợi trục, hoại tử, tăng sinh vi mô và hình thành sẹo thần kinh đệm, làm trầm trọng thêm rối loạn chức năng tế bào thần kinh và dẫn đến kết quả lâm sàng bất lợi.
Trong giai đoạn đầu của chấn thương, sự chèn ép cơ học nguyên phát của tủy sống gây ra phù nề, thiếu máu cục bộ và thiếu oxy của các mô lân cận và kích thích hoạt động miễn dịch có thể làm trầm trọng thêm tình trạng tổn thương mô ( Rolls và cộng sự, 2009 ). Căng thẳng dai dẳng lên tủy sống càng làm tăng chảy máu quá mức và sốc thần kinh, gây mất trương lực mạch máu và giãn mạch máu, dẫn đến giảm sức đề kháng của các mạch máu xung quanh, tổn thương mạch máu, viêm nhiễm và các phản ứng miễn dịch. Hơn nữa, co thắt mạch do thiếu máu cục bộ ở mô có thể làm gián đoạn lưu lượng máu đến tủy sống và gây ra các tổn thương khác nhau ở cả chất trắng và chất xám, bao gồm myelin bị tổn thương, sưng trục và giảm nhuộm Hematoxylin-Eosin ( Tator và Koyanagi, 1997). Thiếu máu cục bộ ở mô sau đó gây ra cái chết của một số lượng lớn tế bào và một loạt các phản ứng gây độc tế bào, chẳng hạn như mất cân bằng sắt, sản xuất các chemokine gây viêm và các gốc tự do ( Agrawal và Fehlings, 1996 ), đồng thời kích thích sự hoạt hóa của các tế bào vi mô và protein caspase , cũng có thể thúc đẩy quá trình apoptosis và hoại tử của các tế bào thần kinh ( Beattie et al., 2000 ). Viêm đóng một vai trò quan trọng trong SCI thứ phát. Nhiều tế bào viêm, chẳng hạn như microglia, đại thực bào, tế bào lympho T và tế bào hình sao, được kích hoạt ở những vùng bị thương sau SCI và tạo ra một lượng lớn cytokine tiền viêm và chemokine ( Popovich và cộng sự, 1997 ), dẫn đến tổn thương tế bào nghiêm trọng, thoái hóa sợi trục , và khử men (Samantaray và cộng sự, 2016b ). May mắn thay, sự phục hồi tự phát của chức năng thần kinh được cho là có thể cản trở tác dụng độc thần kinh sau chấn thương ( Cassidy và Cramer, 2017 ), đồng thời các đại thực bào và tế bào hình sao được kích hoạt để tạo ra các yếu tố dưỡng thần kinh thúc đẩy quá trình tái tạo thần kinh. Ngoài ra, một khối mô sẹo thần kinh đệm được hình thành để ngăn chặn sự lây lan của viêm và các yếu tố gây độc tế bào, cũng được xác định là một phản ứng bảo vệ để giảm chấn thương thứ cấp ( Rolls và cộng sự, 2009 ). Tuy nhiên, quá trình hình thành thần kinh nội sinh chưa hoàn thiện, và sự gia tăng của tế bào đầu xương và quá trình tái tạo myelin bị ức chế do viêm và thiếu máu cục bộ ( Shultz và cộng sự, 2017 ; Zhu và cộng sự, 2020). Ngoài ra, sự hình thành quá mức của mô sẹo thần kinh đệm được coi là yếu tố chính ức chế sự kéo dài sợi trục và quá trình tạo myelin, đây cũng là yếu tố chính cản trở sự tiến triển của nghiên cứu hiện nay.
Tổn thương tủy sống là một trạng thái bệnh lý đã có từ lâu và SCI nguyên phát có xu hướng tiến triển thành SCI mãn tính. Cả chấn thương nguyên phát và thứ phát đều kích thích một loạt các quá trình tế bào và phân tử, sau đó gây ra sự tích tụ các chemokine tiền viêm và các yếu tố gây độc tế bào tại vị trí bị thương và gây ra rối loạn chức năng vận động nhạy cảm đáng kể, chấn thương thần kinh cơ và mất cơ tại vị trí bị thương ( Otzel và cộng sự, 2018 ). Ví dụ, bệnh nhân mắc SCI mãn tính thường bị các biến chứng nặng, chẳng hạn như teo cơ ( Castro và cộng sự, 1999 ; Gorgey và Dudley, 2007 ), loét tì đè, bí tiểu, rối loạn cương dương ( D’Andrea và cộng sự, 2020 ), tăng khối lượng chất béo và kháng insulin (Spungen và cộng sự, 2003 ; Gorgey và cộng sự, 2017 ), và họ dễ bị bệnh tim mạch ( Gorgey và cộng sự, 2017 ). Trong số những biến chứng này, teo cơ và thâm nhiễm mỡ ở chi dưới là những biến chứng thứ phát thường gặp do lắng đọng mô mỡ vào cơ xương, và mức độ teo cơ và thâm nhiễm mỡ ở chi dưới dựa trên mức độ nghiêm trọng của SCI. Bệnh nhân SCI hoàn chỉnh có diện tích và mật độ mặt cắt ngang của cơ thấp hơn so với bệnh nhân SCI không hoàn toàn, điều này có thể là do những cải thiện chức năng khác nhau trong giai đoạn chấn thương mãn tính ( Moore et al., 2015). Tóm lại, sự lắng đọng của một khối lượng mỡ trong cơ xương dẫn đến phản ứng viêm mãn tính và rối loạn vận động ( Elder và cộng sự, 2004 ), dẫn đến gia tăng tử vong sớm và cần chăm sóc y tế cho bệnh nhân SCI ( Garshick và cộng sự, 2005 ).
SCI nguyên phát do tổn thương cơ học trực tiếp đến tủy sống là không thể phục hồi, ít đáp ứng với các liệu pháp tiêu chuẩn; tuy nhiên, SCI thứ phát gây ra bởi những thay đổi bệnh lý tiếp theo sau chấn thương và có thể xấu đi theo thời gian. Hiểu biết về các quá trình bệnh lý và loại thiệt hại do SCI gây ra là cấp thiết và có thể cung cấp tiềm năng cho việc điều trị lâm sàng. Các phương pháp điều trị phổ biến của SCI chủ yếu tập trung vào việc tái tạo dây thần kinh và các chất chống viêm. Theo Liu và cộng sự. (2020), một phương pháp điều trị apocynin tạo điều kiện phục hồi chức năng vận động cơ trước bằng cách ức chế kích hoạt vi tế bào. Jiang và cộng sự. đã báo cáo rằng việc ức chế NLPR3 làm giảm rối loạn chức năng ty thể và các phản ứng viêm bằng cách ức chế sự xâm nhập của bạch cầu trung tính để thúc đẩy phục hồi thần kinh sau SCI ( Jiang và cộng sự, 2017 ). Mặc dù nhiều nghiên cứu in vivo và in vitro đã khám phá các cơ chế tế bào và phân tử của SCI, và một số liệu pháp đã được xác định là đạt được hiệu quả điều trị tốt trên các mô hình động vật SCI, nhưng số lượng các phương pháp điều trị hiệu quả được áp dụng trong phòng khám còn hạn chế ( Dietz và Curt, 2006). Cho đến nay, vẫn chưa đạt được sự đồng thuận nhất quán về liệu pháp điều trị suy giảm thần kinh ở bệnh nhân SCI. Methylprednisone sodium succinate (MPSS) đã được sử dụng rộng rãi như một loại thuốc tiêu chuẩn để điều trị SCI, nhưng công dụng của MPSS về mặt hiệu quả điều trị lâm sàng vẫn còn gây tranh cãi do các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng. Ngoài ra, một số phương pháp tiếp cận dược lý, chẳng hạn như các chất chống viêm và các yếu tố tăng trưởng thần kinh, đã được phát triển để ức chế phản ứng viêm và chết tế bào trong các mô thần kinh bị thương trong các nghiên cứu in vivo và in vitro ( Wada và cộng sự, 2018 ; Jiao và cộng sự. , 2020 ; Zhang và cộng sự, 2020), nhưng bảo vệ thần kinh có lợi trong các thử nghiệm lâm sàng vẫn chưa đạt được do sự khác biệt với nguyên tắc cơ bản của việc sử dụng thuốc.
Trong những năm gần đây, một số nghiên cứu đã báo cáo rằng ngoài các chức năng thần kinh và vận động bị suy giảm, bệnh nhân SCI thường có mức độ hormone nội tiết thấp hơn đáng kể ( Durga và cộng sự, 2011 ; Gorgey và cộng sự, 2017 ; Otzel và cộng sự, 2018 ; Dirlikov và cộng sự, 2019 ), cả nam và nữ có SCI đều cho thấy tỷ lệ testosterone tổng trong huyết thanh ở mức thấp ( Dirlikov và cộng sự, 2019). Bên cạnh đó, suy giảm chức năng nội tiết tiếp tục dẫn đến bất thường trao đổi chất và phát triển các triệu chứng trầm cảm, đi kèm với sự gia tăng đáng kể trọng lượng cơ thể và không hài lòng với cuộc sống. Trong khi việc sử dụng các hormone ngoại sinh cải thiện cả mức độ hormone giảm và chức năng thần kinh bị suy giảm ở bệnh nhân SCI ( Fernandez và cộng sự, 2004 ; Gazula và cộng sự, 2004 ; Byers và cộng sự, 2012 ; Dell’Acqua và cộng sự, 2012 ; Yarrow và cộng sự, 2014 ; Bielecki và cộng sự, 2016), và việc phục hồi thể chất dựa trên hoạt động cùng với việc sử dụng testosterone có thể thúc đẩy đáng kể quá trình phục hồi cơ bắp và cải thiện chức năng hạn chế sau SCI. Hormone nội sinh đề cập đến các protein, peptide và lipid do các tế bào nội tiết khác nhau tiết ra. Trong quá trình vật chất, các hormone nội sinh được tiết vào tuần hoàn nhằm vào các cơ quan khác nhau để điều chỉnh chức năng sinh lý của chúng. Các liệu pháp hormone bổ trợ thường được áp dụng cho những bệnh nhân mắc nhiều bệnh khác nhau, bao gồm phụ nữ bị ung thư vú ( Ramchand và cộng sự, 2019 ), phụ nữ sau mãn kinh bị giảm khối lượng xương ( Khosla và Monroe, 2018 ) và những người bị suy giáp ( Biondi và Wartofsky, 2014 ; de Carvalho và cộng sự, 2018), hạ canxi máu ( Maxwell và cộng sự, 2017 ; Streeten và cộng sự, 2017 ), và chậm phát triển ( Wakeling và cộng sự, 2017 ). Hơn nữa, các mô não có thể tự phát sản xuất các hormone khác nhau trong các điều kiện sinh lý và bệnh lý để thúc đẩy quá trình kéo dài sợi trục và quá trình tạo myelin cũng như cải thiện các phản ứng viêm và miễn dịch ( Sribnick và cộng sự, 2006 ; Arevalo và cộng sự, 2015 ), và mức độ tổn thương thần kinh sau sự xúc phạm thần kinh cấp tính có thể bị ảnh hưởng bởi nồng độ hormone nội tiết bị thay đổi. Ví dụ, oestradiol có nguồn gốc từ não được tạo ra trong mô bị thương để điều chỉnh hành vi của sự hình thành khớp thần kinh và tính dẻo của khớp thần kinh ( Arevalo và cộng sự, 2015), thuận lợi cho việc phục hồi chức năng thần kinh bị suy giảm. Xem xét việc bảo vệ thần kinh của các hormone nội tiết trong một số xúc phạm thần kinh và tiềm năng điều trị SCI, các cuộc thảo luận sâu sắc về vai trò của hormone nội tiết trong quá trình thoái hóa thần kinh và SCI là cấp thiết. Do đó, tổng quan này nhằm mục đích phân tích các chức năng bảo vệ thần kinh của một số hormone nội tiết trong SCI và thảo luận về tính khả thi của chúng để ứng dụng trong các nghiên cứu trong tương lai. Trong bài tổng quan này, chúng tôi thảo luận về tác dụng bảo vệ thần kinh của một số hormone nội tiết phổ biến, bao gồm estrogen, testosterone, erythropoietin (EPO), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) và hormone tuyến giáp (THs), đối với SCI và một số bệnh thoái hóa của thần kinh trung ương hệ thống (CNS). Ngoài vai trò truyền thống của các hormone này trong việc điều chỉnh cân bằng nội môi, mỗi loại hormone có thể thúc đẩy sự phát triển lại của tế bào thần kinh và sự phục hồi của chức năng vận động. Ngoài ra, chúng tôi cũng phân tích các cơ chế có mục đích của từng loại hormone nội tiết liên quan đến việc cải thiện SCI, bao gồm thúc đẩy sự biệt hóa và trưởng thành của tế bào oligodendrocytes, tăng tái tạo sợi trục và kích hoạt điện thế hoạt động, và ức chế phản ứng viêm. Chúng tôi đề xuất rằng việc sử dụng các hormone nội sinh có thể là một liệu pháp đầy hứa hẹn cho chứng SCI tàn phá trong tương lai.
Estrogen
Vai trò bảo vệ thần kinh của Estrogen trong quá trình thoái hóa thần kinh
Estrogen là một loại hormone steroid chủ yếu được tổng hợp bởi buồng trứng của động vật có vú cái và nó cũng được sản xuất với một lượng nhỏ bởi mô tinh hoàn. Estrogen là một loại hormone đa năng có thể điều chỉnh các quá trình sinh lý bằng cách liên kết với các thụ thể Estrogen (ER) trên bề mặt của màng tế bào.
Estrogen theo truyền thống được xác định là một loại hormone sinh sản có liên quan đến sự phát triển của hệ thống sinh sản nữ và duy trì các đặc tính sinh dục thứ cấp ở người. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, tác dụng bảo vệ thần kinh của estrogen đã được thảo luận rộng rãi, và tương tự như yếu tố bảo vệ thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) được tổng hợp bởi mô não, estrogen cải thiện một số bệnh thoái hóa thần kinh để duy trì cân bằng nội môi ( Arevalo et al., 2015 ). Estrogen đã được báo cáo là làm giảm căng thẳng oxy hóa và chết tế bào ở những người mắc các tình trạng bệnh thần kinh khác nhau, và có thể cải thiện các triệu chứng của bệnh Parkinson (PD), bệnh Alzheimer và đột quỵ mạch máu não ( Corvino và cộng sự, 2015). Hơn nữa, sử dụng estrogen làm tăng sự biểu hiện của yếu tố chống apoptotic Bcl-2 và gen bảo vệ thần kinh BDNF ở chuột được điều trị bằng trimethyltin, trong đó quá trình thoái hóa thần kinh hồi hải mã được khu trú rộng rãi trong lớp hình tháp của tiểu trường hải mã CA1 và CA3 ( Wang et al. , 2003 ). Estrogen cũng kích hoạt nhiều tầng tín hiệu bảo vệ thần kinh, chẳng hạn như kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) và phosphoinositide 3-kinase (PI3K), để tương tác với các phân tử bảo vệ thần kinh khác, bao gồm cả việc kích hoạt gen chống apoptotic BCL-2, và phục hồi chức năng thần kinh bị suy giảm ( Arevalo và cộng sự, 2015 ).
Tín hiệu bảo vệ thần kinh qua trung gian thụ thể Estrogen và Estrogen
Tác dụng bảo vệ thần kinh của estrogen đã được công nhận rộng rãi, và estrogen đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của não và viêm thần kinh trung ương chủ yếu bằng cách liên kết với ERs ERα và Erβ ( Hình 2 ). ER có thể thúc đẩy sự phát triển của mô não và không thể thiếu cho sự di chuyển và tồn tại của các tế bào thần kinh. Những con chuột thiếu ERβ thể hiện sự trưởng thành của các tế bào thần kinh đệm và sự hoại tử và apoptosis ở các tế bào thần kinh, với kích thước não nhỏ hơn và ít tế bào thần kinh được phát hiện trong vỏ não hơn trong giai đoạn phôi thai ( Lee và cộng sự, 2012 ). Hơn nữa, sự biểu hiện của ERα và ERβ giảm sau SCI kết hợp với các khuyết tật thần kinh nghiêm trọng và chết tế bào ( Tiwari-Woodruff và cộng sự, 2007), và các liều lượng phối tử ERα và ERβ được chọn dường như đảo ngược quá trình thoái hóa thần kinh và tạo ra tác dụng bảo vệ thần kinh trên động vật bị viêm cơ não tự miễn thực nghiệm (EAE), một mô hình đa xơ cứng đặc trưng bởi viêm và thoái hóa thần kinh trung ương, bằng cách giảm quá trình khử men và mất sợi trục trong chất trắng và trong các tế bào thần kinh vỏ não. Tuy nhiên, tác dụng bảo vệ thần kinh của phối tử ERα / ERβ có thể không phụ thuộc vào đặc tính chống viêm của estrogen và điều trị với phối tử ERα hoàn toàn loại bỏ EAE khi khởi phát và trong suốt quá trình bệnh, trong khi điều trị bằng phối tử ERβ chỉ giúp phục hồi lâm sàng trong giai đoạn mãn tính của bệnh ( Scharfman và MacLusky, 2006). Mối liên hệ yếu giữa tác dụng chống viêm và phối tử ERα / ERβ cho thấy việc sử dụng tiềm năng của phối tử ERα và ERβ để điều trị một số bệnh thoái hóa thần kinh với một thành phần viêm nhỏ, và việc sử dụng các chất chống viêm kết hợp với phối tử ERα và ERβ là được đề xuất như một phương pháp điều trị cho các bệnh viêm nhiễm đáng kể.
Hình 2. Các con đường tín hiệu bảo vệ thần kinh của các thụ thể estrogen và estrogen. Estrogen phát huy tác dụng bảo vệ thần kinh chủ yếu bằng cách liên kết với thụ thể estrogen ERα / β. Các phối tử estrogen và ER có thể tăng cường sự biểu hiện của các gen chống apoptotic và các yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não và ngăn chặn sự biểu hiện của các gen pro-apoptotic và các phân tử gây viêm. Estrogen có thể ức chế sự biểu hiện của các yếu tố gây viêm TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS, PGE2 và COX-2 bằng cách giảm mức p-p38 MAPK, p-ERK và p-JNK, để cải thiện trung tâm và đau thần kinh ngoại biên. Ngoài ra, estrogen cũng có thể duy trì tính toàn vẹn của màng và ức chế quá trình apoptosis bằng cách ngăn chặn dòng chảy cytochrome c và calpain vào vùng bị thương.
Ngoài ra, estrogen kích hoạt tín hiệu BDNF trong não để tạo ra tác dụng dưỡng thần kinh ( Hình 2 ; Almeida et al., 2005 ). BDNF hoạt động như một yếu tố bảo vệ thần kinh trong thần kinh trung ương dưới cả điều kiện sinh lý và bệnh lý. BDNF làm giảm quá trình chết và hoại tử tế bào thần kinh do nhiễm độc glutamate và cải thiện hình thái của tế bào thần kinh hải mã bằng cách kích hoạt các con đường PI3K và Ras / MAPK ( Ray và Banik, 2003 ). Hơn nữa, estrogen gây ra sự biểu hiện của BDNF, do đó làm tăng tổng hợp synaptogenesis và neuropeptide Y (NPY) trong tế bào thần kinh hồi hải mã; NPY là một chất điều hòa thần kinh trực tiếp tạo ra tác dụng bảo vệ thần kinh để ức chế quá trình apoptosis ( Almeida và cộng sự, 2005). Ngoài dòng phân tử estrogen-BDNF-NPY điều chỉnh bảo vệ thần kinh liên quan đến estrogen trong một số bệnh thoái hóa thần kinh, estrogen cũng có thể làm giảm quá trình apoptosis của tế bào thần kinh bằng cách ngăn chặn sự hoạt hóa calpain quá mức sau SCI. Một nghiên cứu bổ sung đã xác định cơ chế có thể có mà estrogen ức chế sự chết của tế bào ( Sribnick và cộng sự, 2006 ): hàm lượng calpain trong tổn thương đã tăng lên khoảng ba lần sau SCI, tiếp theo là sự gia tăng đáng kể hoạt động của caspase-3, nồng độ cytochrome c và apoptosis so với nhóm được phẫu thuật giả, và hoạt động calpain tăng lên ở tổn thương là một phản ứng bệnh lý thường được phát hiện sau SCI có thể gây ra sự mất ổn định của màng và chết tế bào ( Yue và cộng sự, 2005). Tuy nhiên, estrogen ức chế sự hoạt hóa của calpain bằng cách ngăn chặn dòng calpain vào vùng bị thương để duy trì tính toàn vẹn của màng và ức chế quá trình apoptosis ( Sribnick và cộng sự, 2006 ).
Estrogen có chức năng thần kinh đa năng. Sự tổng hợp tự phát của oestradiol và một số yếu tố bảo vệ thần kinh được gây ra ở các vị trí bị tổn thương của thần kinh trung ương để làm giảm viêm và phá hủy tế bào ( Arevalo và cộng sự, 2015 ), trong khi các khuyết tật thần kinh khác nhau, chẳng hạn như mất tế bào thần kinh, thoái hóa thần kinh hồi hải mã, rối loạn chức năng nhận thức và mảng bám Abeta hình thành, được tạo ra ở những người có mức độ estrogen giảm ( Azcoitia và cộng sự, 1999 ; Wang và cộng sự, 2003 ; Lee và cộng sự, 2018 ; Cui và cộng sự, 2019 ). Các loài gặm nhấm cái bị cắt bỏ buồng trứng có biểu hiện tăng tích tụ peptit β amyloid (Aβ) và giảm mức oestradiol trong thần kinh trung ương, và có xu hướng phát triển các rối loạn nghiêm trọng liên quan đến thoái hóa thần kinh (Azcoitia và cộng sự, 1999 ). Trong khi đó, sự biểu hiện của yếu tố bảo vệ thần kinh aromatase, được cho là làm tăng nồng độ estrogen trong các tế bào thần kinh bị tổn thương, lại giảm ở các mô hình động vật bị chấn thương thần kinh ( Cui và cộng sự, 2019 ). Tuy nhiên, việc bổ sung estrogen ngoại sinh cho chuột đã phóng noãn làm giảm quá trình chết tế bào do nhiễm độc và mất các tế bào thần kinh hải mã trong não bị tổn thương, đồng thời thúc đẩy sự mở rộng sợi trục và sự hình thành khớp thần kinh, cuối cùng làm thay đổi tính dễ bị tổn thương của tế bào thần kinh đối với độc tố kích thích ( Wang và cộng sự, 2003 ; Lee và cộng sự, 2018 ).
Vai trò bảo vệ thần kinh của Estrogen trong SCI
Dựa trên tác dụng bảo vệ thần kinh của estrogen, nhiều nghiên cứu đã khám phá tác dụng điều trị của estrogen đối với SCI. Như được chỉ ra trong nghiên cứu của Lee và cộng sự, việc sử dụng một liều duy nhất 17β-oestradiol (100 hoặc 300 μg / kg) cho những con chuột được cải thiện chứng đau thần kinh, bao gồm cả rối loạn dị ứng cơ học và tăng cảm giác nhiệt, ở giai đoạn muộn sau SCI so với những người bạn cùng lứa ( Hains và Waxman, 2006 ). Quá trình phosphoryl hóa p38 protein kích hoạt mitogen (MAP) kinase (p38 MAPK), ERK và JNK đóng vai trò quan trọng trong việc cảm ứng và kéo dài chứng đau dây thần kinh trung ương và ngoại vi ( Samantaray và cộng sự, 2016a ), và 17β-oestradiol làm giảm mức độ của p-p38 MAPK, p-ERK và p-JNK bằng cách ức chế sự kích hoạt của các tế bào hình sao và microglia để giảm đau dây thần kinh ( Hình 2; Hains và Waxman, 2006 ). Theo Samantaray và cộng sự, việc sử dụng liều lượng thấp estrogen giúp cải thiện sự gián đoạn chức năng vận động và sự mất axonal và myelin ở các mô hình động vật gặm nhấm bị SCI cấp tính, với các tương tác hiệp đồng để giảm tế bào chết bằng cách kích thích hình thành mạch và giảm phản ứng viêm và phản ứng thần kinh đệm. ( Samantaray và cộng sự, 2016b ; Farag và cộng sự, 2019). Trong một nghiên cứu kiểm tra SCI do axit kainic (KA) gây ra, việc điều trị oestradiol không cải thiện cấu trúc mô tiểu não bị tổn thương sau chấn thương, tuy nhiên, sự chuyển đổi từ hình thái tế bào dị thường sang cấu trúc bình thường đã được quan sát bằng cách sử dụng phương pháp nhuộm thông thường hoặc miễn dịch huỳnh quang, xuất hiện để minh họa tác dụng chống viêm của oestradiol trong việc cải thiện độc tính thần kinh trong các lớp tiểu não ( Amantea và cộng sự, 2005 ).
Hạn chế và thách thức
Nói chung, tác dụng bảo vệ của estrogen trong quá trình thoái hóa thần kinh và mô hình động vật SCI là đáng chú ý, trong khi vẫn còn tranh cãi ở những cá nhân mắc SCI. Greenwald và cộng sự. báo cáo rằng không có sự khác biệt liên quan đến giới tính được tìm thấy trong điểm số vận động của Đo lường Độc lập Chức năng (FIM) và điểm số của Hiệp hội Chấn thương Cột sống Hoa Kỳ (ASIA) khi nhập viện chăm sóc cấp tính và xuất viện phục hồi chức năng ở bệnh nhân SCI ( Greenwald và cộng sự, 2001 ). Trong khi một nghiên cứu hồi cứu tiết lộ rằng nam giới đạt được sự cải thiện lớn hơn 5,3 trong điểm Thước đo khả năng tủy sống (SCAR) so với phụ nữ ( Bach Jonsson và cộng sự, 2019). Mặc dù các bệnh đồng mắc, cách tiếp cận điều trị, thời gian nằm viện chăm sóc cấp tính, tỷ lệ tử vong và tình trạng xuất viện được báo cáo là giống nhau ở nam và nữ mắc SCI, và cả nam (44,7%) và nữ (52,9%) đều Tương tự trong sự phát triển của các biến chứng thứ phát sau SCI, nghiên cứu đã phát hiện ra rằng bệnh nhân nữ nhạy cảm với các biến chứng tâm thần và huyết khối tĩnh mạch sâu ( Furlan và cộng sự, 2005 ). Ngược lại, một nghiên cứu liên quan đến 14433 người báo cáo rằng phụ nữ có khả năng phục hồi thần kinh tự nhiên đáng kể hơn nam giới, chỉ ra rằng sự khác biệt về giới trong SCI tồn tại ở một số lĩnh vực ( Sipski và cộng sự, 2004). Trên thực tế, liệu bệnh nhân SCI có sự khác biệt liên quan đến giới trong việc phục hồi chức năng thần kinh hay không vẫn chưa rõ ràng, và việc sử dụng estrogen liều cao có những lo ngại nghiêm trọng về an toàn, chẳng hạn như nguy cơ huyết khối tĩnh mạch sâu và bệnh tim mạch vành, gây cản trở công dụng. ứng dụng lâm sàng.
Gần đây, các hệ thống phân phối thuốc mới đã cho thấy hiệu quả điều trị thuận lợi hơn trong các mô hình động vật SCI. Bằng cách phân phối tập trung estrogen đến tủy sống bị thương, có thể đạt được hiệu quả điều trị mong muốn trong khi nồng độ estrogen toàn thân có thể được giữ ở mức sinh lý bình thường. Ví dụ, Cox et al. (2015) đã thiết kế hệ thống phân phối thuốc dạng hạt nano có thể giải phóng cục bộ estrogen vào mô tủy sống bị tổn thương, và mức độ estrogen trong mô cao gấp đôi mức phát hiện trong huyết tương, cho thấy mức độ phóng thích khu trú. Những cách tiếp cận phân phối thuốc mới này có thể cung cấp tiềm năng cho các ứng dụng an toàn của estrogen toàn thân ở bệnh nhân SCI, và dữ liệu lâm sàng thuyết phục hơn là không thể thiếu để xác nhận ở người.
Testosterone
SCI với mức testosterone thấp
Các nghiên cứu đã báo cáo rằng khoảng 50% nam giới bị giảm mức testosterone sau SCI, những người thường đi kèm với sự suy giảm đáng kể về khối lượng cơ, chức năng vận động và suy sinh dục ( Otzel và cộng sự, 2018 ), và những bệnh nhân mắc SCI mãn tính có nhiều khả năng bị phàn nàn về rối loạn cương dương, giảm chức năng tình dục và sự hài lòng trong cuộc sống ( D’Andrea và cộng sự, 2020 ). Ngoài ra, mức testosterone có liên quan đến mức độ nghiêm trọng của SCI, vì sự thiếu hụt testosterone phổ biến ở bệnh nhân mất hoàn toàn chức năng vận động hơn ở bệnh nhân mất chức năng vận động không hoàn toàn (43,3% VS 16,8%) và bệnh nhân yêu cầu thuốc giảm đau có chất gây mê để giảm đau có nồng độ testosterone trong huyết thanh thấp hơn ( Durga và cộng sự, 2011). Hơn nữa, mức testosterone thấp hơn có liên quan đến việc tăng khối lượng chất béo và chỉ số khối cơ thể (BMI; Abilmona và cộng sự, 2019 ), và những bệnh nhân có mức testosterone huyết thanh thấp có xu hướng phát triển các rối loạn chuyển hóa mãn tính nghiêm trọng, chẳng hạn như bệnh tiểu đường loại 2 và tim mạch. bệnh ( Gorgey và cộng sự, 2017 ).
Mức testosterone không đủ cũng đã được quan sát thấy ở các mô hình chuột mắc chứng SCI mãn tính, trong đó mức testosterone trong huyết thanh thấp hơn 49–55% so với động vật giả vào 4 tuần sau khi bị thương, và khối lượng cơ bắp và củ hành (LABC) là cũng thấp hơn 13% trong nhóm SCI so với nhóm chứng ( Yarrow và cộng sự, 2017 ). Tuy nhiên, sự mất khối lượng cơ và thành phần cơ thể có thể được sửa chữa sau khi điều trị androgen trong các mô hình SCI ( Gregory et al., 2003 ), và điều trị testosterone bảo vệ cơ tứ đầu khỏi sự giảm chiều dài đuôi gai của motoneurons do SCI gây ra. khiếm khuyết ( Byers và cộng sự, 2012). Diện tích mặt cắt ngang của sợi cơ tăng lên (CSA) cũng được phát hiện ở những bệnh nhân SCI mãn tính được điều trị bằng testosterone và cặp đôi liệu pháp thay thế testosterone có tập luyện sức đề kháng gợi lên ở những bệnh nhân SCI xứng đáng tăng đáng kể 27,5% CSA của sợi khi so sánh với liệu pháp thay thế testosterone, chứng minh tác dụng bảo vệ cơ bắp của testosterone trong SCI ( Gorgey và cộng sự, 2020b ). Do đó, testosterone có thể hoạt động như một yếu tố bảo vệ thần kinh trong một số bệnh hệ thần kinh.
Androgen là chất bảo vệ thần kinh
Androgen là một loại protein đồng hóa đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của thành phần cơ thể và chất lượng cuộc sống. Androgen thúc đẩy sự tổng hợp cơ, protein và xương, và tăng khối lượng cơ thể nạc ở nam giới sau SCI ( Nightingale et al., 2018 ); nó cũng có thể làm giảm sự tích tụ mỡ ngoài tử cung và dung nạp insulin khi được sử dụng để điều trị một số bệnh chuyển hóa ( Gorgey và cộng sự, 2017 ). Một nghiên cứu đã báo cáo tác dụng phụ thuộc vào liều lượng của testosterone trong việc bảo vệ chống lại sự mất xương và cơ ở động vật gặm nhấm bị SCI mãn tính, vì testosterone-enanthate liều thấp (2,0 mg / tuần) được cải thiện nhẹ ở xương và mất cơ LABC mà không ảnh hưởng đến thân sau khối lượng cơ và testosterone-enanthate liều cao (7,0 mg / tuần) làm tăng khối lượng xương và cơ LABC (Yarrow và cộng sự, 2014 ). Ngoài ra, đối với những bệnh nhân SCI mãn tính, liệu pháp thay thế testosterone dường như cũng có tác dụng mạnh mẽ trong việc phục hồi khối lượng cơ, và việc rèn luyện sức đề kháng kết hợp với liệu pháp thay thế testosterone liều thấp dẫn đến sự phì đại đáng kể trên các cơ mông không được huấn luyện lân cận, so với những bệnh nhân chỉ với liệu pháp thay thế testosterone ( Gorgey và cộng sự, 2020a , b ).
Vì chức năng cơ xương được chi phối bởi các tế bào thần kinh vận động soma, sự thoái hóa của đuôi gai và sợi trục của tế bào thần kinh trong các tổn thương sau SCI đại diện cho các yếu tố chi phối góp phần làm thiếu khối lượng cơ và teo cơ xương, nhưng androgen có thể bảo tồn cả khối lượng cơ và các đuôi gai motoneuron bằng cách ngăn chặn sự thoái hóa của đuôi gai ( Byers và cộng sự, 2012 ). Ngoài ra, việc sử dụng testosterone làm tăng tái tạo sợi trục trong tổn thương để giảm thiểu chứng teo đuôi gai ( Byers và cộng sự, 2012 ), với tác dụng bảo vệ thần kinh trên việc kích hoạt motoneuron và đảo ngược chức năng vận động bị suy giảm ( Gazula và cộng sự, 2004)). Phương pháp điều trị bằng testosterone đảo ngược sự teo đuôi gai sau SCI, tăng số lượng sợi trục mọc hoặc mọc ở những vùng bị tổn thương và thúc đẩy quá trình tiết sợi trục để ngăn chặn sự thoái hóa của các sợi và khối cơ liên quan ( Byers et al., 2012 ). Hơn nữa, testosterone cũng làm tăng sự gia tăng và biệt hóa của tiền chất tế bào oligodendrocyte trong hải mã để thúc đẩy quá trình tạo myelin ( Bielecki và cộng sự, 2016 ). Hussain và cộng sự. (2013) báo cáo rằng testosterone kích thích tái tạo và sửa chữa vỏ myelin bằng cách kích hoạt thụ thể androgen trong não và ức chế sự gia tăng của tế bào hình sao và tế bào hình sao để giảm phản ứng viêm thần kinh.
Tác dụng bảo vệ thần kinh của testosterone đối với các bệnh thần kinh chủ yếu được xác nhận bằng cách kích hoạt các thụ thể androgen trong tế bào thần kinh trong toàn bộ thần kinh trung ương và các con đường androgen được kích hoạt tham gia vào việc điều hòa nhiều protein chức năng có thể ức chế các phản ứng viêm và oxy hóa để cải thiện sự bảo vệ thần kinh và làm suy giảm. thoái hóa dây thần kinh. Về mặt cơ học, testosterone đi qua hàng rào máu não và liên kết với các thụ thể androgen trong tế bào thần kinh để ảnh hưởng đến sự biệt hóa và tăng trưởng tế bào thần kinh ( Iqbal và cộng sự, 1983 ). Việc sử dụng testosterone làm tăng khối lượng chất xám trong vỏ não trước bên phải, đảo ngược tình trạng teo chất xám ở những người mắc một số bệnh viêm và thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như bệnh đa xơ cứng ( Kurth và cộng sự, 2014), và làm giảm biểu hiện của các protein liên quan đến quá trình apoptosis, chẳng hạn như protein caspase, để đáp ứng với tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ của tủy sống để giảm quá trình apoptosis của tế bào thần kinh ( Gurer et al., 2015 ). Tuy nhiên, tác dụng bảo vệ thần kinh và điều trị thần kinh của testosterone bị ức chế đáng kể bởi các chất đối kháng thụ thể androgen. Do đó, tác dụng có lợi của việc điều trị bằng testosterone đối với sự tái tạo sợi trục và sự tồn tại của motoneuron có khả năng là do kích hoạt các đường dẫn truyền tín hiệu hormone qua trung gian thụ thể để tạo ra các tác dụng bảo vệ thần kinh và trị liệu thần kinh, và cơ chế có thể có bên dưới tác dụng bảo vệ thần kinh của testosterone cần được nghiên cứu thêm để tốt hơn ứng dụng lâm sàng trong tương lai.
Erythropoietin (EPO)
Erythropoietin là một hormone hướng thần kinh có tác dụng bảo vệ thần kinh đáng chú ý. EPO còn được gọi là một yếu tố tăng trưởng tạo máu được tiết ra từ thận và được đặt tên vì khả năng thúc đẩy sự hình thành các tế bào hồng cầu. Ứng dụng truyền thống của EPO chủ yếu tập trung vào điều trị thiếu máu do suy thận mãn tính (CRF) hoặc một bệnh ác tính tiến triển ( Winearls và cộng sự, 1986 ). Gần đây, một số báo cáo đã chỉ ra rằng protein EPO và các thụ thể EPO (EpoRs) được biểu hiện nhiều bởi các tế bào thần kinh đệm và tế bào thần kinh của con người trong tủy sống và não ở giai đoạn phát triển của bào thai trong khi mang thai, và EPO có thể được kích hoạt trong điều kiện thiếu oxy, với gần như sự biểu hiện của mRNA EPO trong tế bào thần kinh tăng gấp hai lần để tạo ra tác dụng bảo vệ thần kinh ( Hình 3; Juul và cộng sự, 1998 ). Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu vẫn chưa xác định rõ ràng cách EPO cải thiện quá trình bệnh lý trong vi môi trường của thần kinh trung ương và cần phải hiểu rõ về tác dụng bảo vệ của EPO đối với SCI và các bệnh thoái hóa thần kinh khác.
Hình 3. Các hiệu ứng bảo vệ thần kinh liên quan đến EPO trong SCI. SCI thứ cấp gây ra vi môi trường bất thường và làm giảm tình trạng thiếu oxy và viêm nhiễm ở các mô bị tổn thương. May mắn thay, các tế bào tiền thân thần kinh và tế bào hình sao có thể tự tổng hợp EPO trong điều kiện thiếu oxy để giảm bớt sự xúc phạm thần kinh và khử men thần kinh. Ngoài ra, EPO gây ra việc tuyển dụng các BMSC cho tủy sống bị thương, dẫn đến tăng biểu hiện của VEGF và BDNF, có thể thúc đẩy sự hình thành thần kinh và hình thành mạch máu.
EPO là bảo vệ thần kinh
Một số lượng lớn các nghiên cứu đã báo cáo tác dụng bảo vệ thần kinh của EPO trong các rối loạn thần kinh. Li và cộng sự. (2017) báo cáo rằng việc quản lý EPO đã thúc đẩy việc tuyển dụng BMSCs vào tủy sống bị thương, dẫn đến sự biểu hiện gia tăng của yếu tố tăng trưởng nội mô (VEGF) và BDNF. VEGF được biết đến với vai trò của nó trong việc hình thành mạch, vì nó làm tăng mật độ vi mạch và tính thấm thành mạch ở những vùng bị tổn thương và có thể cải thiện chức năng vận động ( Patel và cộng sự, 2009 ). Vai trò của EPO trong việc thúc đẩy tổng hợp VEGF và BDNF đã được xác định là thúc đẩy sự phục hồi chức năng sinh lý thần kinh sau SCI ( Hình 3). Ngoài ra, EPO thúc đẩy sự hình thành thần kinh và sự tồn tại của tế bào oligodendrocyte trong vùng hải mã bằng cách kích hoạt một số dòng tín hiệu được điều chỉnh, chẳng hạn như neurotrophin và CREB, để cải thiện rối loạn chức năng nhận thức ( Tiwari và cộng sự, 2019 ). Ngoài ra, các tế bào tiền thân thần kinh giải phóng EPO nội sinh, dần dần tích tụ ở rìa tổn thương để làm giảm quá trình viêm thần kinh và mất myelin sau chấn thương, đồng thời cải thiện vi môi trường xung quanh tủy sống để tạo ra một điều kiện thích hợp thuận lợi cho quá trình tái tạo sợi trục ( Carelli et al . ., 2017). Một kết quả tương tự cũng được xác nhận trong các mô hình SCI ở loài gặm nhấm được điều trị bằng EPO người tái tổ hợp (rhEPO), vì việc bổ sung 1000 và 3000 đơn vị rhEPO làm giảm đáng kể tình trạng viêm sau SCI và gây ra sự phục hồi đáng kể chức năng vận động sau 7 ngày sau khi bị thương. Trong khi đó, liều 500 đơn vị rhEPO hàng ngày được sử dụng trong 7 ngày không tạo ra sự cải thiện so với nhóm chứng, và việc cải thiện chức năng thần kinh bằng cách dùng rhEPO đã được công nhận để giải thích sự phục hồi lưu lượng máu sau chấn thương ( Gorio et al., 2002 ). Cerri và cộng sự. (2012)cũng báo cáo rằng rhEPO đã cải thiện việc phục hồi chức năng vận động ở chi dưới và thúc đẩy tái tạo vỏ myelin tại vị trí bị thương theo thời gian để kích thích sự truyền điện thế hoạt động. Về mặt cơ học, EPO có liên quan đến việc tăng khả năng sống sót của tế bào khi có một số tình trạng bệnh lý, bao gồm quá trình chết rụng và suy giảm autophagy ( Jang và cộng sự, 2016 ; Wang và cộng sự, 2018 ; Zhou và cộng sự, 2019). Apoptosis là một quá trình tế bào sinh lý, trong đó các tế bào không mong muốn hoặc bất thường bị loại bỏ bằng cách chết tế bào theo chương trình và nó là một trong những mối nguy hiểm được xác minh trong SCI thứ cấp. Các mô hình động vật có SCI cho thấy sự kích hoạt quá mức các cơ chế phân tử liên quan đến quá trình apoptosis, bao gồm giảm mức độ protein chống tế bào B-2 (Bcl-2) và tăng mức độ protein X liên quan đến BCL2 (Bax) và caspase- phân cắt 3 ( Zhou và cộng sự, 2019), là những nguyên nhân chính gây ra suy giảm chức năng thần kinh. Tuy nhiên, liệu pháp kết hợp bao gồm EPO và oxy tăng cường (HBO) có tác dụng vượt trội hơn chỉ EPO hoặc HBO trong việc ức chế quá trình chết tế bào thần kinh ở chuột sau SCI, dẫn đến cải thiện đáng kể các phản ứng khử myelin và thoái hóa vỏ myelin, đồng thời gia tăng sự phát triển và biệt hóa. của tiền chất oligodendrocyte ( Zhou và cộng sự, 2019 ).
Ngoài việc ức chế quá trình chết rụng và hoại tử ở các mô tế bào thần kinh bị thương, EPO còn tham gia vào cơ chế điều chỉnh rối loạn chức năng autophagy. Hoạt động tự động sinh lý đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi sinh lý. Tuy nhiên, quá trình tự sướng bất thường được gây ra về mặt bệnh lý sau SCI, và sự gián đoạn của quá trình tự sướng là một yếu tố quan trọng làm trầm trọng thêm thương tích thứ cấp ( Kanno và cộng sự, 2009 ). Jang và cộng sự. (2016)đã phát hiện ra cơ chế tự điều hòa rối loạn chức năng ở mô hình động vật mắc chứng PD do rotenone gây ra, với sự phục hồi đáng kể sau khi điều trị bằng EPO. Như được chỉ ra trong nghiên cứu của Wang và cộng sự, EPO kích hoạt tự động chết ở chuột mắc SCI bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu protein kinase (AMPK) được kích hoạt AMP trong tủy sống bị thương và làm giảm mức độ nhắm mục tiêu của rapamycin ở động vật có vú (TOR; Wang et al., 2018 ). Tác dụng bảo vệ thần kinh của EPO đối với rối loạn chức năng autophagy có thể là một cơ chế mới để bảo vệ chống lại chấn thương thần kinh và cho thấy tiềm năng của nó để sử dụng như một liệu pháp điều trị co thắt tủy sống.
Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản
Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản là một thành viên của họ yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) có liên quan đến việc điều chỉnh các chức năng sinh học khác nhau, bao gồm tái tạo thần kinh, hình thành mạch, ức chế quá trình chết của tế bào và hình thành sẹo thần kinh đệm ( Beenken và Mohammadi, 2009 ; Xu et al ., 2016 ; Zhu và cộng sự, 2020 ). bFGF là một polypeptide 18 kDa chủ yếu biểu hiện trong não động vật có vú (tuyến yên và vùng dưới đồi; Walicke, 1988 ; Wanaka và cộng sự, 1990 ; Dietrich và cộng sự, 1996 ), và nó kích thích hình thành mạch và giãn mạch để thúc đẩy quá trình chữa lành vết thương ( Huang và cộng sự, 2016 ; Zhang và cộng sự, 2018). Nhiều nghiên cứu đã mô tả tác dụng bảo vệ thần kinh của bFGF đối với việc phục hồi chức năng của các thiếu hụt thần kinh. Dựa trên kết quả của một thí nghiệm in vivo , việc sử dụng bFGF giải cứu 66-74% tế bào thần kinh khỏi chết và làm giảm sự hoại tử của tế bào thần kinh cholinergic ở vách ngăn giữa và dải chéo Broca sau khi cắt ngang trục ( Anderson và cộng sự, 1988 ). Ngoài ra, Dietrich et al. phát hiện ra rằng truyền bFGF tĩnh mạch làm giảm đáng kể sự chết của các tế bào thần kinh vỏ não bị tổn thương và thể tích co bóp tổng thể ở 24 giờ sau chấn thương sọ não (TBI; Dietrich et al., 1996). TBI là một tổn thương cấp tính của mô não có thể gây ra các cấu trúc tế bào thần kinh xâm nhập nghiêm trọng và hoại tử các tế bào thần kinh vỏ não, nhưng việc điều trị bổ sung với bFGF sẽ làm giảm thể tích lây truyền và chết tế bào trong các mô bệnh lý. Trên thực tế, sự tổng hợp tự phát của bFGF được tạo ra trong các mô não sau chấn thương thần kinh trung ương, và mức độ tăng của bFGF tại vị trí tổn thương là một dấu hiệu phục hồi trong các mô hình SCI chuột.
Ngoài việc tăng khả năng sống sót của tế bào thần kinh sau SCI, bFGF cũng có thể cải thiện tổn thương thứ cấp để phục hồi chức năng vận động. Rabchevsky và cộng sự. (2000)đã báo cáo sự phục hồi đáng kể chức năng vận động chân sau ở chuột bị SCI gây ra bởi một cơn đau dữ dội sau khi truyền bFGF trong khoang, và sự phục hồi cử động này là một hành vi phụ thuộc vào thời gian được biểu hiện dần dần trong vòng 2 và 3 tuần. Zhu và cộng sự. quan sát thấy tình trạng thiếu oxy trong môi trường vi mô sau khi SCI gây ra do nén thúc đẩy sự hình thành sẹo thần kinh đệm và tự động thở, đồng thời với tăng quá trình chết rụng, trong khi việc sử dụng các tế bào gốc thần kinh phôi (NSCs) biểu hiện bFGF thúc đẩy kéo dài sợi trục và phục hồi chức năng vận động ở ngày 14, 30 và 60, với điểm số cao hơn đáng kể trên thang đo vận động Basso-Beattie-Bresnahan (BBB) và góc của điểm nghiêng so với các nhóm khác ( Zhu và cộng sự, 2020 ).
Vật liệu sinh học mới lạ với bFGF để điều trị chấn thương dây thần kinh
Là một protein đại phân tử tham gia vào các quá trình sinh lý, việc sử dụng toàn thân bFGF sau SCI dường như là không thể chấp nhận được do tồn tại một số hạn chế, chẳng hạn như không có khả năng vượt qua hàng rào máu-tủy sống hoặc thời gian bán hủy tuần hoàn ngắn. vì hoạt động sinh học không ổn định của nó ( Ikada và Tabata, 1998 ; Lan và cộng sự, 2017). Tuy nhiên, liệu pháp kết hợp mới bao gồm vật liệu sinh học và bFGF cung cấp tiềm năng điều trị đầy hứa hẹn. Vật liệu sinh học được sử dụng rộng rãi để tái tạo và phục hồi các dây thần kinh bị thương vì đặc tính linh hoạt và khả năng tương thích sinh học tuyệt vời của chúng. Các giàn giáo sinh học cung cấp các đường dẫn và kênh với môi trường tế bào cho phép có thể hướng sự kéo dài sợi trục và xâm nhập tế bào vào vị trí bị thương, dẫn đến sự phát triển lại tế bào thần kinh và phục hồi chức năng ( Thomas et al., 2013). Đáng chú ý, các vi cầu gelatine được nạp bFGF làm tăng tái tạo thần kinh và phục hồi hình thái so với bFGF tự do sau chấn thương cột sống, với đặc tính giải phóng chậm nhưng không rõ ràng của bFGF từ vị trí cấy ghép và giảm phân giải protein, và chỉ 65% bFGF được giải phóng khỏi Phức hợp được nạp bFGF sau 28 ngày ( Lan và cộng sự, 2017 ). Luo và cộng sự. (2018) , Shi và cộng sự. (2014) đã mô tả tác dụng dưỡng thần kinh của giàn collagen tương hợp sinh học và hydrogel heparin-poloxamer được sửa đổi với bFGF trong việc điều trị SCI, gây ra sự tăng sinh tế bào đáng kể và ức chế quá trình chết thông qua việc giải phóng ổn định bFGF vào vị trí bị thương để bảo vệ nó khỏi sự suy thoái của enzym . Xu và cộng sự. (2016)cũng báo cáo kết quả tương tự đối với bFGF được bao bọc trong hydrogel, với sự ức chế đáng kể quá trình chết rụng tế bào thần kinh và kích hoạt tế bào hình sao trong mô hình SCI chuột và tăng 50% tỷ lệ sống sót của tế bào PC12 sau 24 giờ so với dung dịch bFGF. Phức hợp bFGF này đã đạt được kết quả khả quan về sự phục hồi thần kinh và vận động cơ so với nhóm giải pháp bFGF. Zhao và cộng sự. (2016)cũng báo cáo tính ưu việt của phức hợp bFGF-nanoliposome (bFGF-NL) mới trong bảo vệ thần kinh so với liệu pháp protein bFGF tự do trong mô hình chấn thương não. Phức hợp bFGF-NL thâm nhập vào hàng rào máu não và tích tụ trong mô não bị tổn thương, sau đó phục hồi chức năng vận động và độ dẻo của tế bào thần kinh, những thay đổi bị chặn bởi các chất ức chế PI3K / AKT. Một liệu pháp kết hợp với các vật liệu sinh học tối ưu hóa tác dụng bảo vệ thần kinh của bFGF trên SCI, và gelatine được nạp bFGF đóng một vai trò trong việc hình thành mạch và ức chế sự chết của tế bào.
Hormone tuyến giáp thúc đẩy tăng sinh và biệt hóa tế bào thần kinh
Hormone tuyến giáp rất quan trọng đối với sự phát triển của thần kinh trung ương ở động vật có vú, đặc biệt là trong giai đoạn phát triển não bộ và phôi thai ( Talhada và cộng sự, 2019 ). TH thúc đẩy sự tăng sinh và biệt hóa tế bào thần kinh, độ dẻo của khớp thần kinh và sự tạo myelin ( Gothie và cộng sự, 2017 ). Fernandez và cộng sự. báo cáo rằng việc sử dụng tetraiodothyronine (T4) gây ra sự tái tạo myelin trên mô hình động vật bị viêm cơ não dị ứng thực nghiệm và cải thiện hình thái của sợi trục và độ dày của vỏ myelin để bảo vệ chống lại sự thoái hóa dây thần kinh ( Fernandez và cộng sự, 2004). Một kết quả tương tự cũng được báo cáo trong một nghiên cứu khác và điều trị bằng triiodothyronine (T3) tăng cường duy trì dẫn truyền thần kinh và tính linh hoạt thần kinh trong tủy sống thắt lưng của động vật EAE, góp phần duy trì tính toàn vẹn của sợi trục và vỏ bọc myelin ( Dell’Acqua et al . ., 2012 ). Ngoài ra, TH có vai trò trong việc bảo vệ thần kinh bằng cách kích thích sửa chữa các tế bào thần kinh bị tổn thương và bằng cách tăng sự phát triển tế bào oligodendrocyte và tái tạo sợi trục để giảm sản xuất các tế bào tiền viêm và các yếu tố gây độc tế bào ( Billon và cộng sự, 2002 ; Dell’Acqua và cộng sự, 2012 ).
Các nghiên cứu đã quan sát thấy mức T3 và testosterone thấp hơn ở nam giới mắc chứng SCI ( Dirlikov và cộng sự, 2019 ). Tín hiệu hormone tuyến giáp bị ức chế do sự gia tăng biểu hiện của enzym deiodinase 3 bất hoạt hormone tuyến giáp và giảm biểu hiện của các thụ thể hormone tuyến giáp (THRs) ở mô hình động vật bị viêm thần kinh ( Fernandez và cộng sự, 2016 ). Tuy nhiên, một số khuyết tật thần kinh, chẳng hạn như khử men, được sửa chữa một phần sau khi sử dụng THs ( Calza và cộng sự, 2002 ; Fernandez và cộng sự, 2004 ; Dell’Acqua và cộng sự, 2012), và 3-iodothyronamine (T1AM) cũng làm giảm thoái hóa thần kinh và suy giảm chức năng vận động chi sau bằng cách kích thích TAAR1 trong một mô hình SCI, sau đó kích hoạt con đường apoptosis ( Lv và cộng sự, 2018 ). Do đó, tác dụng bảo vệ thần kinh của THs nên được xem xét vì chúng có khả năng điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh nghiêm trọng.
Trong điều kiện sinh lý, các TH liên kết với các thụ thể nhân trong tế bào đích để điều chỉnh các chức năng sinh học, và các thụ thể hormone tuyến giáp nhân được biểu hiện rộng rãi trên tế bào oligodendrocytes. Theo Dugas et al. (2012) , T3 gây ra sự biểu hiện của yếu tố phiên mã KLF9 bằng cách liên kết với các THR ở nhân trong tế bào oligodendrocytes, KLF9 cần thiết cho sự biệt hóa của tế bào oligodendrocyte trong ống nghiệm , và sự hoạt hóa KLF9 do T3 gây ra thúc đẩy sự biệt hóa và myelin của tế bào oligodendrocyte.
Oligodendrocytes tham gia vào quá trình chuyển hóa tế bào trong thần kinh trung ương và đảm bảo việc tạo ra màng myelin và tính toàn vẹn của sợi trục. Oligodendrocytes cung cấp hỗ trợ dưỡng chất thần kinh cho sự phát triển của sợi trục trong môi trường vi mô và giảm tổn thương sợi trục và suy thoái myelin, những chất này rất quan trọng đối với việc duy trì và dẫn truyền điện thế hoạt động trong sợi trục ( McTigue và Tripathi, 2008 ; Kim và Petratos, 2019 ; Nutma và cộng sự, Năm 2020 ). Phản ứng miễn dịch tự phát của hệ thần kinh được kích hoạt sau khi bị chấn thương thần kinh, và các tế bào oligodendro sản xuất một số chemokine và cytokine để tạo ra một loạt các phản ứng tế bào và phân tử, đại diện cho dấu hiệu giảm viêm trong một số bệnh ( Peferoen et al., 2014). Hơn nữa, viêm là một yếu tố chi phối ngăn cản các tế bào xương khớp không có myelin phân biệt thành các tế bào xương sống có myelin và tái tạo myelin trong thần kinh trung ương bị thương, và sự gián đoạn sự phát triển của tế bào oligodendro là một phát hiện bệnh lý thần kinh phổ biến trong các chấn thương tủy sống liên tục. Trên thực tế, tổn thương tế bào oligodendrocyte là một đặc điểm quan trọng của tổn thương thần kinh trung ương vì nó ngăn chặn sự biệt hóa của các tế bào tiền thân tế bào oligodendrocyte và gây ra sự sản sinh các yếu tố gây độc tế bào phong phú, dẫn đến thoái hóa sợi trục, khử men, chết tế bào và hoại tử ( McTigue và Tripathi, 2008 ). TH có liên quan đến việc điều chỉnh sự trưởng thành của tiền chất tế bào oligodendrocyte ( Billon và cộng sự, 2002 ; Calza và cộng sự, 2002). TH gây ra sự biệt hóa của các tế bào gốc đa năng thành các tế bào oligodendrocyte có myelin và thúc đẩy sản xuất các tiền chất của tế bào oligodendrocyte, giúp điều chỉnh các giai đoạn phát triển khác nhau của tế bào oligodendrocyte.
Vật liệu sinh học được cấy với Ths để sử dụng thuốc thích hợp
Việc sử dụng toàn thân T3 có nguy cơ gây cường giáp, ít hiệu quả trong việc điều trị các mô tủy sống bị tổn thương. Shultz và cộng sự. (2017) báo cáo rằng phạm vi điều trị hợp lệ của T3 đối với SCI là 10–2.000 ng ml –1 , cao hơn nhiều so với mức lưu hành của T3 ở bệnh nhân cường giáp. Một hydrogel chứa T3 có khả năng cung cấp T3 cục bộ đến tổn thương, với liều lượng hoàn toàn hiệu quả để biệt hóa và trưởng thành tế bào oligodendrocyte, cũng như quá trình tạo myelin ( Shultz và cộng sự, 2017). Bighinati và cộng sự. đã thiết kế một vật liệu sinh học cấy ghép có chứa ibuprofen và T3 giúp giải phóng T3 lâu dài tại vị trí tổn thương. Sự phân phối tại chỗ của T3 bởi vật liệu sinh học cấy ghép đã tạo điều kiện thuận lợi cho sự trưởng thành của tế bào oligodendro có myelin và tái tạo myelin trong tủy sống bị thương, đồng thời làm giảm sự phóng thích tự phát của glutamate, chất gây kích thích tế bào thần kinh ( Bighinati và cộng sự, 2020 ). Do đó, một phương pháp điều trị kết hợp T3 với các vật liệu sinh học có khả năng đại diện cho một liệu pháp đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu trong tương lai.
Sự kết luận
Tổn thương tủy sống là nguyên nhân chính gây ra khuyết tật về thể chất và là nguyên nhân dẫn đến việc lạm dụng chăm sóc y tế và gia tăng gánh nặng kinh tế xã hội. Sự mất dần lớp vỏ myelin mãn tính và viêm thần kinh làm tăng quá trình apoptosis và hoại tử của tế bào thần kinh, ức chế sự tái tạo thần kinh và phục hồi chức năng vận động sau SCI, và cũng được xác minh là yếu tố nguy cơ của nhiều biến chứng kháng thuốc. Về mặt lâm sàng, không có liệu pháp hiệu quả nào để điều trị SCI. Mặc dù nhiều nghiên cứu đã báo cáo về sự phục hồi chức năng đáng kể ở bệnh nhân SCI sau khi điều trị bằng dược phẩm, nhưng các phương pháp điều trị ứng dụng lâm sàng ở bệnh nhân SCI vẫn còn hạn chế. Do đó, một nhiệm vụ khó khăn nhưng có ý nghĩa là khai thác hoặc phát triển một phương pháp điều trị đáng tin cậy và hiệu quả. Hormone nội tiết là các phân tử điều hòa có tiềm năng điều trị SCI vì đặc tính không độc hại và có khả năng thúc đẩy tái tạo thần kinh. Một số hormone khác nhau, bao gồm estrogen, testosterone, EPO, bFGF và THs, đã được báo cáo là đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển thần kinh và bảo vệ thần kinh. Với sự hiểu biết về các đặc tính vật lý và hóa học của những hormone đó và những tiến bộ trong lý thuyết liệu pháp nội tiết và thực hành lâm sàng, việc áp dụng liệu pháp nội tiết vào điều trị SCI cho thấy nhiều hứa hẹn. Đồng thời, các phương pháp lựa chọn hormone thích hợp hoặc nhiều hormone và để kiểm soát số lượng và sự cân bằng của hormone chắc chắn cần được nghiên cứu thêm. Kết luận, liệu pháp nội tiết cho SCI là một phương pháp điều trị có triển vọng rộng rãi đáng được các nhà nghiên cứu quan tâm hơn nữa.
Sự đóng góp của tác giả
HW và A-mW đã thiết kế nghiên cứu. HW, X-qZ, J-fH, W-xZ, H-jT, BW, W-lF, và A-mW đã tiến hành thu thập và tóm tắt tài liệu. HW và A-mW đã soạn thảo bản thảo. Tất cả các tác giả đã sửa lại bản thảo một cách phê bình.
Kinh phí
Công trình này được hỗ trợ bởi Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc (81501933) và Quỹ Công nghệ Y tế Tỉnh Chiết Giang của Trung Quốc (2018KY129). Các nhà tài trợ không có vai trò gì trong việc thiết kế, thực hiện và viết ra nghiên cứu.
Xung đột lợi ích
Các tác giả tuyên bố rằng nghiên cứu được thực hiện trong trường hợp không có bất kỳ mối quan hệ thương mại hoặc tài chính nào có thể được hiểu là xung đột lợi ích tiềm ẩn.
Các từ viết tắt
SCI, chấn thương tủy sống; MPSS, methylprednisolone natri succinate; EPO, erythropoietin; bFGF, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản; THs, hormone tuyến giáp; CNS, hệ thần kinh trung ương; ER, thụ thể estrogen; BDNF, yếu tố bảo vệ thần kinh có nguồn gốc từ não; ER, thụ thể estrogen; NPY, neuropeptit Y; A β, β peptit amyloid; p38 MAPK, p38 protein kinase hoạt hóa mitogen; KA, axit kainic; BMI, chỉ số khối cơ thể; LABC, levator ani và bulbocavernosus; CRF, suy thận mãn tính; EpoR, thụ thể EPO; VEGF, yếu tố tăng trưởng nội mô; BDNF, yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não; rhEPO, EPO người tái tổ hợp; Bcl-2, ung thư hạch bạch huyết tế bào B-2; Protein X liên kết Bax, BCL2; HBO, oxy cao áp; PD, bệnh Parkinson; AMPK, kinase protein hoạt hóa AMPK; TOR, mục tiêu của rapamycin; FGFs, các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi; TBI, chấn thương sọ não; NSCs, tế bào gốc thần kinh; bFGF-NL, bFGF-nanoliposome; THs, hormone tuyến giáp; T3, triiodothyronine; T1AM, 3-iodothyronamine; THRs, thụ thể hormone tuyến giáp; ERKs, kinase điều chỉnh tín hiệu ngoại bào; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; EAE, viêm cơ não tự miễn thực nghiệm; LABC, levator ani và bulbocavernosus; T4, tetraiodothyronine; FIM, Đo lường Độc lập chức năng; ASIA, Hiệp hội chấn thương cột sống Hoa Kỳ; SCAR, Thước đo khả năng tủy sống; CSA, diện tích mặt cắt ngang. Thước đo khả năng tủy sống; CSA, diện tích mặt cắt ngang. Thước đo khả năng tủy sống; CSA, diện tích mặt cắt ngang.
Người giới thiệu
Abilmona, SM, Sumrell, RM, Gill, RS, Adler, RA và Gorgey, AS (2019). Nồng độ testosterone trong huyết thanh có thể ảnh hưởng đến thành phần cơ thể và sức khỏe cơ tim ở nam giới bị tổn thương tủy sống. Tuỷ sống 57, 229–239. doi: 10.1038 / s41393-018-0207-7
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Agrawal, SK và Fehlings, MG (1996). Cơ chế gây tổn thương thứ phát các sợi trục tuỷ sống trong ống nghiệm: vai trò của Na +. Na (+) – K (+) – ATPase, chất trao đổi Na (+) – H +, và chất trao đổi Na (+) – Ca2 +. J. Tế bào thần kinh. 16, 545–552.
Alizadeh, A., Dyck, SM và Karimi-Abdolrezaee, S. (2019). Chấn thương cột sống do chấn thương: Tổng quan về sinh lý bệnh. Mô hình Cơ chế chấn thương cấp tính. Đằng trước. Neurol. 10: 282. doi: 10.3389 / fneur.2019.00282
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Almeida, RD, Manadas, BJ, Melo, CV, Gomes, JR, Mendes, CS, Graos, MM, et al. (2005). Bảo vệ thần kinh bằng BDNF chống lại sự chết của tế bào apoptotic do glutamate gây ra bởi con đường ERK và PI3-kinase. Cell Death Differ. 12, 1329–1343. doi: 10.1038 / sj.cdd.4401662
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Amantea, D., Russo, R., Bagetta, G., và Corasaniti, MT (2005). Từ bằng chứng lâm sàng đến cơ chế phân tử bảo vệ thần kinh cơ bản được tạo ra bởi estrogen. Pharmacol. Res. 52, 119–132. doi: 10.1016 / j.phrs.2005.03.002
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Anderson, KJ, Dam, D., Lee, S., và Cotman, CW (1988). Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản ngăn chặn sự chết của các tế bào thần kinh cholinergic bị tổn thương trong cơ thể sống. Tính chất 332, 360–361. doi: 10.1038 / 332360a0
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Arevalo, MA, Azcoitia, I. và Garcia-Segura, LM (2015). Các hoạt động bảo vệ thần kinh của các thụ thể oestradiol và estrogen. Nat. Rev. Neurosci. 16, 17–29. doi: 10.1038 / nrn3856
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Azcoitia, I., Fernandez-Galaz, C., Sierra, A., và Garcia-Segura, LM (1999). Hormone gonadal ảnh hưởng đến tính dễ bị tổn thương của tế bào thần kinh đối với sự thoái hóa do excitotoxin gây ra. J. Neurocytol. 28, 699–710. doi: 10.1023 / a: 1007025219044
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Bach Jonsson, A., Moller Thygesen, M., Krogh, S., và Kasch, H. (2019). Khả năng dự đoán cải thiện chức năng vận động sau SCI bằng cách sử dụng thước đo kết quả SCAR: một nghiên cứu hồi cứu. Tủy sống 57, 966–971. doi: 10.1038 / s41393-019-0307-z
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Beattie, MS, Farooqui, AA, và Bresnahan, JC (2000). Xem xét các bằng chứng hiện tại về quá trình apoptosis sau chấn thương tủy sống. J. Tế bào thần kinh 17, 915–925. doi: 10.1089 / neu.2000.17.915
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Beenken, A. và Mohammadi, M. (2009). Gia đình FGF: sinh học, sinh lý bệnh và liệu pháp. Nat. Rev. Vũ trường Thuốc. 8, 235–253. doi: 10.1038 / nrd2792
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Bielecki, B., Mattern, C., Ghoumari, AM, Javaid, S., Smietanka, K., Abi Ghanem, C., et al. (2016). Vai trò trung tâm không mong muốn của thụ thể androgen trong sự tái tạo tự phát của myelin. Proc. Natl. Acad. Khoa học. Hoa Kỳ A. 113, 14829–14834. doi: 10.1073 / pnas.1614826113
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Bighinati, A., Focarete, ML, Gualandi, C., Pannella, M., Giuliani, A., Beggiato, S., et al. (Năm 2020). Cải thiện khả năng phục hồi chức năng ở chuột bị tổn thương tủy sống do kết hợp thuốc được sử dụng thông qua hệ thống phân phối cao phân tử có thể cấy ghép. J. Neurotrauma 37, 1708–1719. doi: 10.1089 / neu.2019.6949
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Billon, N., Jolicoeur, C., Tokumoto, Y., Vennstrom, B., và Raff, M. (2002). Thời gian bình thường của quá trình phát triển tế bào mầm phụ thuộc vào thụ thể hormone tuyến giáp alpha 1 (TRalpha1). EMBO J. 21, 6452–6460. doi: 10.1093 / floatj / cdf662
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Biondi, B. và Wartofsky, L. (2014). Điều trị bằng hormone tuyến giáp. Endocr. Khải huyền 35, 433–512. doi: 10.1210 / er.2013-1083
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Byers, JS, Huguenard, AL, Kuruppu, D., Liu, NK, Xu, XM và Sengelaub, DR (2012). Tác dụng bảo vệ thần kinh của testosterone trên motoneuron và hình thái cơ sau chấn thương tủy sống. J. Comp. Neurol. 520, 2683–2696. doi: 10.1002 / cne.23066
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Calza, L., Fernandez, M., Giuliani, A., Aloe, L., và Giardino, L. (2002). Hormone tuyến giáp kích hoạt tiền chất tế bào oligodendrocyte và làm tăng hàm lượng protein hình thành myelin và NGF trong tủy sống trong quá trình viêm não dị ứng thực nghiệm. Proc. Natl. Acad. Khoa học. Hoa Kỳ A. 99, 3258–3263. doi: 10.1073 / pnas.052704499
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Carelli, S., Giallongo, T., Gombalova, Z., Merli, D., Di Giulio, AM và Gorio, AEPO- (2017). giải phóng các tế bào tiền thân thần kinh thúc đẩy tái tạo sợi trục và phục hồi chức năng trong chấn thương tủy sống. Người phục hồi. Neurol. Tế bào thần kinh. 35, 583–599. doi: 10.3233 / RNN-170750
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Cassidy, JM và Cramer, SC (2017). Cơ chế phục hồi chức năng tự phát và do trị liệu gây ra sau đột quỵ. Bản dịch. Stroke Res. 8, 33–46. doi: 10.1007 / s12975-016-0467-5
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Castro, MJ, Apple, DF Jr., Hillegass, EA và Dudley, GA (1999). Ảnh hưởng của tổn thương tủy sống hoàn toàn đến vùng cắt ngang của cơ xương trong vòng 6 tháng đầu sau chấn thương. Eur. J. Appl. Physiol. Chiếm đoạt. Physiol. 80, 373–378. doi: 10.1007 / s004210050606
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Cerri, G., Montagna, M., Madaschi, L., Merli, D., Borroni, P., Baldissera, F., et al. (2012). Erythropoietin có tác dụng phục hồi vận động sau khi chấn thương tủy sống: một nghiên cứu điện sinh lý trên chuột. Khoa học thần kinh 219, 290–301. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2012.05.041
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Corvino, V., Di Maria, V., Marchese, E., Lattanzi, W., Biamonte, F., Michetti, F., et al. (2015). Việc sử dụng estrogen điều chỉnh các quần thể con dị ứng GAB ở hồi hải mã ở những con chuột được điều trị bằng trimethyltin. Đằng trước. Tế bào thần kinh. 9: 433. doi: 10.3389 / fncel.2015.00433
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Cox, A., Varma, A., Barry, J., Vertegel, A., và Banik, N. (2015). Estrogen dạng hạt nano trong tổn thương tủy sống của chuột gây ra tác dụng chống viêm nhanh chóng trong huyết tương. Dịch não tủy và mô. J. Neurotrauma 32, 1413–1421. doi: 10.1089 / neu.2014.3730
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Cui, J., Reed, J., Crynen, G., Ait-Ghezala, G., Crawford, F., Shen, Y., et al. (2019). Xác định Proteomic của các Con đường Chịu trách nhiệm cho Cơ chế Trị liệu Estradiol trong Mô hình Động vật AD. Đằng trước. Tế bào thần kinh. 13: 437. doi: 10.3389 / fncel.2019.00437
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
D’Andrea, S., Minaldi, E., Castellini, C., Cavallo, F., Felzani, G., Francavilla, S., et al. (Năm 2020). Hiệp hội độc lập về rối loạn cương dương và mức testosterone thấp với sự không hài lòng trong cuộc sống ở nam giới bị chấn thương tủy sống mãn tính. J. Tình dục Med. 17, 911–918. doi: 10.1016 / j.jsxm.2020.01.018
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
de Carvalho, GA, Paz-Filho, G., Mesa Junior, C., và Graf, H. (2018). QUẢN LÝ BỆNH ENDOCRINE: Cạm bẫy đối với liệu pháp thay thế điều trị suy giáp nguyên phát và trung ương ở người lớn. Eur. J. Nội tiết tố. 178, R231 – R244. doi: 10.1530 / EJE-17-0947
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Dell’Acqua, ML, Lorenzini, L., D’Intino, G., Sivilia, S., Pasqualetti, P., Panetta, V., et al. (2012). Bằng chứng chức năng và phân tử về sự bảo vệ myelin và thần kinh bằng cách sử dụng hormone tuyến giáp trong bệnh viêm não tủy dị ứng thực nghiệm. Thuốc bổ thần kinh. Appl. Neurobiol. 38, 454–470. doi: 10.1111 / j.1365-2990.2011.01228.x
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Dietrich, WD, Alonso, O., Busto, R., và Finklestein, SP (1996). Sau điều trị với yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản tiêm tĩnh mạch làm giảm tổn thương mô bệnh học sau chấn thương não do dập dịch ở chuột. J. Tổn thương thần kinh 13, 309–316. doi: 10.1089 / neu.1996.13.309
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Dietz, V. và Curt, A. (2006). Các khía cạnh thần kinh của quá trình sửa chữa tủy sống: hứa hẹn và thách thức. Lancet Neurol. 5, 688–694. doi: 10.1016 / S1474-4422 (06) 70522-1
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Dirlikov, B., Lavoie, S., và Shem, K. (2019). Mối tương quan giữa chức năng tuyến giáp, nồng độ testosterone và các triệu chứng trầm cảm ở phụ nữ bị tổn thương tủy sống. Dây cột sống Ser. Trường hợp 5:61. doi: 10.1038 / s41394-019-0203-y
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Dugas, JC, Ibrahim, A., và Barres, BA (2012). Gen KLF9 do T3 gây ra quy định sự biệt hóa tế bào đầu dòng và tái tạo myelin. Mol Tế bào thần kinh. 50, 45–57. doi: 10.1016 / j.mcn.2012.03.007
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Durga, A., Sepahpanah, F., Regozzi, M., Hastings, J., và Crane, DA (2011). Tỷ lệ thiếu hụt testosterone sau chấn thương tủy sống. Chiều R 3, 929–932. doi: 10.1016 / j.pmrj.2011.07.008
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Elder, CP, Apple, DF, Bickel, CS, Meyer, RA, và Dudley, GA (2004). Chất béo tiêm bắp và dung nạp glucose sau chấn thương tủy sống – một nghiên cứu cắt ngang. Dây sống 42, 711–716. doi: 10.1038 / sj.sc.3101652
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Farag, A., Lashen, S. và Eltaysh, R. (2019). Phục hồi kiến trúc lịch sử của các lớp phụ tiểu não như một phản ứng với điều trị bằng estradiol sau chấn thương tủy sống do axit Kainic. Mô tế bào Res. 376, 309–323. doi: 10.1007 / s00441-019-02992-1
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Fernandez, M., Baldassarro, VA, Sivilia, S., Giardino, L., và Calza, L. (2016). Tình trạng viêm làm thay đổi nghiêm trọng tín hiệu hormone tuyến giáp trong hệ thần kinh trung ương trong quá trình thực nghiệm viêm não tủy dị ứng ở chuột: Tác động trực tiếp đến sự thất bại biệt hóa OPCs. Glia 64, 1573–1589. doi: 10.1002 / glia.23025
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Fernandez, M., Giuliani, A., Pirondi, S., D’Intino, G., Giardino, L., Aloe, L., et al. (2004). Việc sử dụng hormone tuyến giáp giúp tăng cường tái tạo myelin trong bệnh viêm mãn tính khử myelin. Proc. Natl. Acad. Khoa học. Hoa Kỳ A. 101, 16363–16368. doi: 10.1073 / pnas.0407262101
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Furlan, JC, Krassioukov, AV và Fehlings, MG (2005). Ảnh hưởng của giới tính đến kết quả lâm sàng và thần kinh sau chấn thương tủy sống cổ cấp tính. J. Tổn thương thần kinh 22, 368–381. doi: 10.1089 / neu.2005.22.368
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Garshick, E., Kelley, A., Cohen, SA, Garrison, A., Tun, CG, Gagnon, D., et al. (2005). Một đánh giá tiền cứu về tỷ lệ tử vong trong chấn thương tủy sống mãn tính. Dây sống 43, 408–416. doi: 10.1038 / sj.sc.3101729
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Gazula, VR, Roberts, M., Luzzio, C., Jawad, AF và Kalb, RG (2004). Ảnh hưởng của vận động chân tay sau chấn thương tủy sống đến cấu trúc dendrite nơron vận động. J. Comp. Neurol. 476, 130–145. doi: 10.1002 / cne.20204
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Gorgey, AS, Abilmona, SM, Sima, A., Khalil, RE, Khan, R. và Adler, RAA (2020a). phân tích thứ cấp về testosterone và huấn luyện sức đề kháng kích thích bằng điện so với chỉ testosterone (TEREX-SCI) trên các cơ không được huấn luyện sau chấn thương tủy sống: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên thí điểm. Tuỷ sống 58, 298–308. doi: 10.1038 / s41393-019-0364-3
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Gorgey, AS và Dudley, GA (2007). Teo cơ xương và tăng mỡ bắp sau chấn thương tủy sống không hoàn toàn. Tuỷ sống 45, 304–309. doi: 10.1038 / sj.sc.3101968
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Gorgey, AS, Graham, ZA, Chen, Q., Rivers, J., Adler, RA, Lesnefsky, EJ, et al. (2020b). Mười sáu tuần testosterone có hoặc không có tập luyện sức đề kháng gợi lên sự biểu hiện của protein, phì đại sợi và sức khỏe của ty thể sau chấn thương tủy sống. J. Appl. Physiol. 128, 1487–1496. doi: 10.1152 / japplphysiol.00865.2019
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Gorgey, AS, Khalil, RE, Gill, R., O’Brien, LC, Lavis, T., Castillo, T., et al. (2017). Ảnh hưởng của Testosterone và Tăng sức đề kháng Tập thể dục sau chấn thương tủy sống (TEREX-SCI): phác đồ nghiên cứu cho một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. BMJ Mở 7: e014125. doi: 10.1136 / bmjopen-2016-014125
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Gorio, A., Gokmen, N., Erbayraktar, S., Yilmaz, O., Madaschi, L., Cichetti, C., et al. (Năm 2002). Erythropoietin người tái tổ hợp chống lại tổn thương thứ phát và tăng cường rõ rệt sự phục hồi thần kinh sau chấn thương tủy sống thực nghiệm. Proc. Natl. Acad. Khoa học. Hoa Kỳ A. 99, 9450–9455. doi: 10.1073 / pnas.142287899
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Gothie, JD, Demeneix, B. và Remaud, S. (2017). Các cách tiếp cận so sánh để hiểu sự điều hòa hormone tuyến giáp trong quá trình hình thành thần kinh. Mol Endocrinol tế bào. 459, 104–115. doi: 10.1016 / j.mce.2017.05.020
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Greenwald, BD, Seel, RT, Cifu, DX và Shah, AN (2001). Sự khác biệt liên quan đến giới trong thời gian nằm phục hồi cấp tính, chi phí và kết quả chức năng đối với một mẫu phù hợp với chấn thương tủy sống: một cuộc điều tra đa trung tâm. Vòm. Thể chất. Med. Phục hồi chức năng. 82, 1181–1187. doi: 10.1053 / apmr.2001.24891
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Gregory, CM, Vandenborne, K., Huang, HF, Ottenweller, JE và Dudley, GA (2003). Ảnh hưởng của liệu pháp thay thế testosterone trên cơ xương sau chấn thương tủy sống. Tuỷ sống 41, 23–28. doi: 10.1038 / sj.sc.3101370
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Gurer, B., Kertmen, H., Kasim, E., Yilmaz, ER, Kanat, BH, Sargon, MF, et al. (2015). Tác dụng bảo vệ thần kinh của testosterone đối với chấn thương do thiếu máu cục bộ / tái tưới máu của tủy sống thỏ. Tổn thương 46, 240–248. doi: 10.1016 / j.injury.2014.11.002
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Hains, BC, và Waxman, SG (2006). Microglia được kích hoạt góp phần duy trì cơn đau mãn tính sau chấn thương tủy sống. J. Tế bào thần kinh. 26, 4308–4317. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0003-06.2006
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Huang, C., Orbay, H., Tobita, M., Miyamoto, M., Tabata, Y., Hyakusoku, H., et al. (2016). Tác động đơn bào của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản được giải phóng có kiểm soát đối với việc chữa lành vết thương trên da ở mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường. Sửa chữa vết thương Regen. 24, 65–74. doi: 10.1111 / wrr.12375
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Hussain, R., Ghoumari, AM, Bielecki, B., Steibel, J., Boehm, N., Liere, P., et al. (2013). Thụ thể androgen thần kinh: mục tiêu điều trị để sửa chữa myelin trong quá trình khử men mãn tính. Brain 136 (Tr 1), 132–146. doi: 10.1093 / brain / aws284
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Ikada, Y. và Tabata, Y. (1998). Giải phóng protein từ ma trận gelatin. Tiến lên Thuốc Deliv. Khải huyền 31, 287–301. doi: 10.1016 / s0169-409x (97) 00125-7
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Iqbal, MJ, Dalton, M. và Sawers, RS (1983). Liên kết của testosterone và oestradiol với globulin liên kết hormone sinh dục, albumin huyết thanh người và các protein huyết tương khác: bằng chứng cho sự gắn kết không đặc hiệu của oestradiol với globulin liên kết hormone sinh dục. Clin. Khoa học. 64, 307–314. doi: 10.1042 / cs0640307
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Jang, W., Kim, HJ, Li, H., Jo, KD, Lee, MK và Yang, HO (2016). Tác dụng bảo vệ thần kinh của Erythropoietin đối với độc tính thần kinh do Rotenone gây ra trong tế bào SH-SY5Y thông qua cảm ứng tự động. Mol Neurobiol. 53, 3812–3821. doi: 10.1007 / s12035-015-9316-x
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Jiang, W., Li, M., He, F., Zhou, S. và Zhu, L. (2017). Nhắm mục tiêu vào thể bệnh NLRP3 để làm giảm tổn thương tủy sống ở chuột. J. Viêm thần kinh. 14: 207. doi: 10.1186 / s12974-017-0980-9
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Jiao, J., Zhao, G., Wang, Y., Ren, P. và Wu, M. (2020). MCC950, một chất ức chế chọn lọc của NLRP3 Inflammasome. Giảm phản ứng viêm và cải thiện kết quả thần kinh ở mô hình chuột bị chấn thương tủy sống. Đằng trước. Mol Biosci. 7:37. doi: 10.3389 / fmolb.2020.00037
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Juul, SE, Anderson, DK, Li, Y. và Christensen, RD (1998). Erythropoietin và thụ thể erythropoietin trong hệ thần kinh trung ương đang phát triển của con người. Nhi khoa. Res. 43, 40–49. doi: 10.1203 / 00006450-199801000-00007
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Kanno, H., Ozawa, H., Sekiguchi, A., và Itoi, E. (2009). Tổn thương tủy sống gây ra sự điều hòa Beclin 1 và thúc đẩy quá trình chết tế bào tự thực. Neurobiol. Dis. 33, 143–148. doi: 10.1016 / j.nbd.2008.09.009
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Khosla, S. và Monroe, DG (2018). Quy định trao đổi chất của xương bằng steroid sinh dục. Lạnh mùa xuân Harb. Sự tôn trọng. Med. 8: a031211. doi: 10.1101 / cshperspect.a031211
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Kim, MJ và Petratos, S. (2019). Tế bào dòng dõi trực hệ trong tình trạng thiếu hormone tuyến giáp. Tế bào gốc Int. Năm 2019: 5496891. doi: 10.1155 / 2019/5496891
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Komatsu, J., Sato, K., Iwabuchi, M., Fukuda, H., Kusano, K., Kaneko, K., et al. (2019). Phục hồi liệt nửa người sau khi tụ máu ngoài màng cứng sau phẫu thuật trong phẫu thuật hẹp ống thắt lưng bằng bài tập chuỗi động học kín (CKC): Một báo cáo trường hợp. Thuốc 98: e15670. doi: 10.1097 / MD.0000000000015670
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Kurth, F., Luders, E., Sicotte, NL, Gaser, C., Giesser, BS, Swerdloff, RS, et al. (2014). Tác dụng bảo vệ thần kinh của điều trị testosterone ở nam giới bị bệnh đa xơ cứng. Hình ảnh thần kinh Clin. 4, 454–460. doi: 10.1016 / j.nicl.2014.03.001
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Lan, L., Tian, FR, ZhuGe, DL, ZhuGe, QC, Shen, BX, Jin, BH, et al. (2017). Các vi cầu gelatin xốp có thể cấy ghép giải phóng bền vững bFGF và cải thiện tác dụng bảo vệ thần kinh của nó đối với chuột sau khi bị chấn thương tủy sống. PLoS One 12: e0173814. doi: 10.1371 / journal.pone.0173814
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Lee, JY, Choi, HY, Ju, BG và Yune, TY (2018). Estrogen làm giảm đau thần kinh gây ra sau chấn thương tủy sống bằng cách ức chế tế bào hình sao và tế bào hình sao. Biochim. Lý sinh. Acta Mol. Cơ sở Dis. 1864, 2472–2480. doi: 10.1016 / j.bbadis.2018.04.006
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Lee, JY, Choi, SY, Oh, TH và Yune, TY (2012). 17beta-Estradiol ức chế tế bào chết theo mô tế bào oligodendrocytes bằng cách ức chế kích hoạt RhoA-JNK3 sau chấn thương tủy sống. Khoa nội tiết 153, 3815–3827. doi: 10.1210 / en.2012-1068
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Li, J., Guo, W., Xiong, M., Zhang, S., Han, H., Chen, J., et al. (2017). Erythropoietin tạo điều kiện cho việc tuyển dụng các tế bào gốc trung mô tủy xương đến các vị trí tổn thương tủy sống. Hết hạn. Của họ. Med. 13, 1806–1812. doi: 10.3892 / etm.2017.4182
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Liu, Z., Yao, X., Jiang, W., Li, W., Zhu, S., Liao, C., et al. (Năm 2020). Các sản phẩm protein oxy hóa nâng cao gây ra chứng viêm thần kinh qua trung gian microglia thông qua con đường tín hiệu MAPKs-NF-kappaB và pyroptosis sau chấn thương tủy sống thứ phát. J. Viêm thần kinh. 17:90. doi: 10.1186 / s12974-020-01751-2
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Luo, L., Albashari, AA, Wang, X., Jin, L., Zhang, Y., Zheng, L., et al. (2018). Tác dụng của Heparin-Poloxamer Hydrogel cấy ghép kết hợp Tế bào gốc bột giấy nha khoa và bFGF trong việc sửa chữa chấn thương tủy sống. Tế bào gốc Int. 2018: 2398521. doi: 10.1155 / 2018/2398521
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Lv, J., Liao, J., Tan, W., Yang, L., Shi, X., Zhang, H., et al. (2018). 3-Iodothyronamine Hoạt động thông qua Cơ chế Chống Apoptotic là Bảo vệ thần kinh chống lại Tổn thương tủy sống ở Chuột. Ann. Clin. Phòng thí nghiệm. Khoa học. 48, 736–742.
Maxwell, AK, Shonka, DC Jr., Robinson, DJ và Levine, PA (2017). Hiệp hội liệu pháp Canxi và Calcitriol trước phẫu thuật với hạ canxi máu sau phẫu thuật sau khi cắt toàn bộ tuyến giáp. JAMA Tai mũi họng. Phẫu thuật đầu cổ. 143, 679–684. doi: 10.1001 / jamaoto.2016.4796
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
McTigue, DM và Tripathi, RB (2008). Sự sống, cái chết và sự thay thế của tế bào oligodendrocytes trong thần kinh trung ương của người trưởng thành. J. Hóa chất thần kinh. 107, 1–19. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05570.x
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Moore, CD, Craven, BC, Thabane, L., Laing, AC, Frank-Wilson, AW, Kontulainen, SA, et al. (2015). Teo cơ chi dưới và thâm nhiễm mỡ sau chấn thương tủy sống mãn tính. J. Cơ xương. Tương tác thần kinh. 15, 32–41.
Nightingale, TE, Moore, P., Harman, J., Khalil, R., Gill, RS, Castillo, T., et al. (2018). Thay đổi thành phần cơ thể với liệu pháp thay thế testosterone sau chấn thương tủy sống và lão hóa: Một đánh giá nhỏ. J. Dây cột sống Med. 41, 624–636. doi: 10.1080 / 10790268.2017.1357917
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Nutma, E., van Gent, D., Amor, S. và Peferoen, LAN (2020). Astrocyte và Oligodendrocyte Cross-Talk trong Hệ thần kinh Trung ương. Ô 9: 600. doi: 10,3390 / cells9030600
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Otzel, DM, Lee, J., Ye, F., Borst, SE và Yarrow, JF (2018). Phục hồi chức năng dựa trên hoạt động với Testosterone bổ trợ để thúc đẩy phục hồi thần kinh cơ sau chấn thương tủy sống. Int. J. Mol. Khoa học. 19: ijms19061701. doi: 10.3390 / ijms19061701
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Patel, CB, Cohen, DM, Ahobila-Vajjula, P., Sundberg, LM, Chacko, T., và Narayana, PA (2009). Ảnh hưởng của điều trị VEGF đến tính thấm của hàng rào máu-tủy sống trong thực nghiệm chấn thương tủy sống: chụp cộng hưởng từ tăng cường tương phản động. J. Tổn thương thần kinh 26, 1005–1016. doi: 10.1089 / neu.2008.0860
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Peferoen, L., Kipp, M., van der Valk, P., van Noort, JM và Amor, S. (2014). Oligodendrocyte-microglia nói chuyện chéo trong hệ thống thần kinh trung ương. Miễn dịch học 141, 302–313. doi: 10.1111 / imm.12163
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Popovich, PG, Wei, P., và Stokes, BT (1997). Phản ứng viêm tế bào sau chấn thương tủy sống ở chuột Sprague-Dawley và Lewis. J. Comp. Neurol. 377, 443–464. doi: 10.1002 / (sici) 1096-9861 (19970120) 377: 3 <443 :: aid-cne10 <3.0.co; 2-s
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Rabchevsky, AG, Fugaccia, I., Turner, AF, Blades, DA, Mattson, MP và Scheff, SW (2000). Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) giúp tăng cường phục hồi chức năng sau chấn thương tủy sống nghiêm trọng ở chuột. Hết hạn. Neurol. 164, 280–291. doi: 10.1006 / exnr.2000.7399
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Ramchand, SK, Cheung, YM, Yeo, B. và Grossmann, M. (2019). Ảnh hưởng của liệu pháp nội tiết bổ trợ đối với sức khỏe của xương ở phụ nữ bị ung thư vú. J. Nội tiết tố. 241, R111 – R124. doi: 10.1530 / JOE-19-0077
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Ray, SK và Banik, NL (2003). Calpain và sự liên quan của nó trong sinh lý bệnh của chấn thương và bệnh thần kinh trung ương: tiềm năng điều trị của các chất ức chế calpain để ngăn ngừa thoái hóa thần kinh. Curr. Thuốc nhắm mục tiêu thần kinh trung ương Neurol. Sự bất hòa. 2, 173–189. doi: 10.2174 / 1568007033482887
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Rolls, A., Shechter, R., và Schwartz, M. (2009). Mặt sáng của sẹo thần kinh đệm trong sửa chữa thần kinh trung ương. Nat. Rev. Neurosci. 10, 235–241. doi: 10.1038 / nrn2591
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Samantaray, S., Das, A., Matzelle, DC, Yu, SP, Wei, L., Varma, A., et al. (2016b). Sử dụng estrogen liều thấp làm giảm tình trạng viêm dai dẳng, thúc đẩy quá trình hình thành mạch và cải thiện chức năng vận động sau chấn thương tủy sống mãn tính ở chuột. J. Hóa chất thần kinh. 137, 604–617. doi: 10.1111 / jnc.13610
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Samantaray, S., Das, A., Matzelle, DC, Yu, SP, Wei, L., Varma, A., et al. (2016a). Việc sử dụng estrogen liều thấp làm giảm chứng rối loạn thần kinh đệm và bảo vệ tế bào thần kinh trong tổn thương tủy sống cấp tính ở chuột. J. Hóa chất thần kinh. 136, 1064–1073. doi: 10.1111 / jnc.13464
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Scharfman, HE, và MacLusky, NJ (2006). Estrogen và yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) trong hải mã: sự phức tạp của các tương tác yếu tố tăng trưởng hormone steroid ở thần kinh trung ương người lớn. Đằng trước. Neuroendocrinol. 27: 415–435. doi: 10.1016 / j.yfrne.2006.09.004
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Shi, Q., Gao, W., Han, X., Zhu, X., Sun, J., Xie, F., et al. (2014). Các giàn giáo collagen được sửa đổi với bFGF liên kết collagen thúc đẩy quá trình tái tạo thần kinh trong mô hình tổn thương tủy sống bị cắt máu của chuột. Khoa học. Cái cằm. Khoa học đời sống. 57, 232–240. doi: 10.1007 / s11427-014-4612-7
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Shultz, RB, Wang, Z., Nong, J., Zhang, Z., và Zhong, Y. (2017). Việc cung cấp nội tiết tố tuyến giáp tại chỗ giúp tăng sinh tế bào sinh dục và tạo tủy sau chấn thương tủy sống. J. Thần kinh. Tiếng Anh 14: 036014. doi: 10.1088 / 1741-2552 / aa6450
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Sipski, ML, Jackson, AB, Gomez-Marin, O., Estores, I. và Stein, A. (2004). Ảnh hưởng của giới tính đến sự phục hồi chức năng và thần kinh sau chấn thương tủy sống. Vòm. Thể chất. Med. Phục hồi chức năng. 85, 1826–1836. doi: 10.1016 / j.apmr.2004.04.031
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Spungen, AM, Adkins, RH, Stewart, CA, Wang, J., Pierson, RN Jr., Waters, RL, et al. (2003). Các yếu tố ảnh hưởng đến cấu tạo cơ thể ở những người bị tổn thương tủy sống: một nghiên cứu cắt ngang. J. Appl. Physiol. 95, 2398–2407. doi: 10.1152 / japplphysiol.00729.2002
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Sribnick, EA, Matzelle, DD, Ray, SK và Banik, NL (2006). Estrogen điều trị tổn thương tủy sống làm giảm quá trình hoạt hóa calpain và quá trình apoptosis. J. Tế bào thần kinh. Res. 84, 1064–1075. doi: 10.1002 / jnr.21016
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Streeten, EA, Mohtasebi, Y., Konig, M., Davidoff, L. và Ryan, K. (2017). Suy tuyến cận giáp: Hạ canxi máu ít trầm trọng hơn khi điều trị bằng vitamin D2 so với Calcitriol. J. Clin. Nội tiết tố. Metab 102, 1505–1510. doi: 10.1210 / jc.2016-3712
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Talhada, D., Santos, CRA, Goncalves, I. và Ruscher, K. (2019). Hormon tuyến giáp trong não và tác động của chúng trong cơ chế phục hồi sau đột quỵ. Đằng trước. Neurol. 10: 1103. doi: 10.3389 / fneur.2019.01103
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Tator, CH và Koyanagi, I. (1997). Cơ chế mạch máu trong sinh lý bệnh của tổn thương tủy sống ở người. J. Neurosurg. 86, 483–492. doi: 10.3171 / jns.1997.86.3.0483
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Thomas, AM, Kubilius, MB, Holland, SJ, Seidlits, SK, Boehler, RM, Anderson, AJ, et al. (2013). Mật độ kênh và độ xốp của giàn cầu nối có thể phân hủy đối với sự phát triển của sợi trục sau chấn thương cột sống. Vật liệu sinh học 34, 2213–2220. doi: 10.1016 / j.biomaterials.2012.12.002
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Tiwari, NK, Sathyanesan, M., Schweinle, W. và Newton, SS (2019). Erythropoietin được cacbamoyl hóa tạo ra một cấu trúc gen dưỡng thần kinh trong các tế bào thần kinh. Ăn xin. Neuropsychopharmacol. Biol. Bác sĩ tâm thần. 88, 132–141. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2018.07.011
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Tiwari-Woodruff, S., Morales, LB, Lee, R., và Voskuhl, RR (2007). Tác dụng bảo vệ thần kinh và chống viêm khác biệt của điều trị phối tử alpha và ERbeta thụ thể estrogen (ER). Proc. Natl. Acad. Khoa học. Hoa Kỳ A. 104, 14813–14818. doi: 10.1073 / pnas.0703783104
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Tohda, C., và Kuboyama, T. (2011). Các chiến lược điều trị hiện tại và tương lai để sửa chữa chức năng của tổn thương tủy sống. Pharmacol. Của họ. 132, 57–71. doi: 10.1016 / j.pharmthera.2011.05.006
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Wada, N., Shimizu, T., Shimizu, N., de Groat, WC, Kanai, AJ, Tyagi, P., et al. (2018). Tác dụng trung hòa yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) đối với rối loạn chức năng bàng quang và niệu đạo ở chuột bị tổn thương tủy sống. Neurourol. Urodyn 37, 1889–1896. doi: 10.1002 / nau.23539
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Wakeling, EL, Brioude, F., Lokulo-Sodipe, O., O’Connell, SM, Salem, J., Bliek, J., et al. (2017). Chẩn đoán và quản lý hội chứng Silver-Russell: tuyên bố đồng thuận quốc tế đầu tiên. Nat. Rev. Endocrinol. 13, 105–124. doi: 10.1038 / nrendo.2016.138
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Walicke, PA (1988). Các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản và có tính axit có tác dụng dinh dưỡng đối với tế bào thần kinh từ nhiều vùng thần kinh trung ương. J. Tế bào thần kinh. 8, 2618–2627.
Wanaka, A., Johnson, EM Jr., và Milbrandt, J. (1990). Bản địa hóa mRNA của thụ thể FGF trong hệ thống thần kinh trung ương của chuột trưởng thành bằng cách lai tại chỗ. Nơron 5, 267–281 . doi: 10.1016 / 0896-6273 (90) 90164-b
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Wang, L., Andersson, S., Warner, M., và Gustafsson, JA (2003). Chuột loại trực tiếp thụ thể estrogen (ER) beta tiết lộ vai trò của ERbeta trong việc di chuyển các tế bào thần kinh vỏ não trong bộ não đang phát triển. Proc. Natl. Acad. Khoa học. Hoa Kỳ A. 100, 703–708. doi: 10.1073 / pnas.242735799
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Wang, P., Xie, ZD, Xie, CN, Lin, CW, Wang, JL, Xuan, LN, et al. (2018). Protein kinase được kích hoạt phụ thuộc vào sự cảm ứng của tự động hấp thụ bởi erythropoietin bảo vệ chống lại tổn thương tủy sống ở chuột. Thần kinh trung ương. Của họ. 24, 1185–1195. doi: 10.1111 / cns.12856
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Waters, RL, Adkins, RH, Yakura, JS và Sie, I. (1994). Phục hồi vận động và cảm giác sau khi bị liệt nửa người không hoàn toàn. Vòm. Thể chất. Med. Phục hồi chức năng. 75, 306–311. doi: 10.1016 / 0003-9993 (94) 90034-5
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Wilson, JR, Cadotte, DW và Fehlings, MG (2012). Các yếu tố dự báo lâm sàng về kết quả thần kinh, tình trạng chức năng và khả năng sống sót sau chấn thương tủy sống: một đánh giá có hệ thống. J. Neurosurg. Cột sống 17, (Phụ lục 1), 11–26. doi: 10.3171 / 2012.4.AOSPINE1245
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Winearls, CG, Oliver, DO, Pippard, MJ, Reid, C., Downing, MR và Cotes, PM (1986). Ảnh hưởng của erythropoietin người có nguồn gốc từ DNA tái tổ hợp đối với tình trạng thiếu máu của bệnh nhân được duy trì bằng thẩm phân máu mãn tính. Lancet 2, 1175–1178. doi: 10.1016 / s0140-6736 (86) 92192-6
CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Xu, HL, Tian, FR, Lu, CT, Xu, J., Fan, ZL, Yang, JJ, et al. (2016). Các hydrogel nhạy cảm với nhiệt kết hợp với ma trận giảm phân bào cung cấp bFGF để phục hồi chức năng của chuột sau chấn thương tủy sống. Khoa học. Đại diện 6: 38332. doi: 10.1038 / srep38332
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Yarrow, JF, Conover, CF, Beggs, LA, Beck, DT, Otzel, DM, Balaez, A., et al. (2014). Liều lượng testosterone phụ thuộc vào việc ngăn ngừa mất xương và cơ ở loài gặm nhấm sau chấn thương tủy sống. J. Tổn thương thần kinh 31, 834–845. doi: 10.1089 / neu.2013.3155
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Yarrow, JF, Phillips, EG, Conover, CF, Bassett, TE, Chen, C., Teurlings, T., et al. (2017). Testosterone Plus Finasteride ngăn ngừa mất xương mà không có sự phát triển của tuyến tiền liệt trong mô hình chấn thương tủy sống của loài gặm nhấm. J. Neurotrauma 34, 2972–2981. doi: 10.1089 / neu.2016.4814
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Yue, X., Lu, M., Lancaster, T., Cao, P., Honda, S., Staufenbiel, M., et al. (2005). Sự thiếu hụt estrogen trong não làm tăng tốc độ hình thành mảng bám Abeta trên mô hình động vật mắc bệnh Alzheimer. Proc. Natl. Acad. Khoa học. Hoa Kỳ A. 102, 19198–19203. doi: 10.1073 / pnas.0505203102
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Zhang, L., Wang, Z., Li, B., Xia, Z., Wang, X., Xiu, Y., et al. (Năm 2020). Sự ức chế miR-17-5p thúc đẩy tăng trưởng nơron thần kinh vỏ não thông qua con đường STAT3 / GAP-43. Mol Biol. Bản tái bản 47, 1795–1802 . doi: 10.1007 / s11033-020-05273-1
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Zhang, X., Kang, X., Jin, L., Bai, J., Liu, W., và Wang, Z. (2018). Kích thích chữa lành vết thương bằng cách sử dụng hydrogel sinh học với yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF). Int. J. Nanomed. 13, 3897–3906. doi: 10.2147 / IJN.S168998
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Zhao, YZ, Lin, M., Lin, Q., Yang, W., Yu, XC, Tian, FR, et al. (2016). Phân phối bFGF qua đường mũi với nanolipsome giúp tăng cường bảo vệ thần kinh in vivo và phục hồi tổn thương thần kinh trong mô hình đột quỵ ở loài gặm nhấm. J. Tiếp theo Phát hành 224, 165–175. doi: 10.1016 / j.jconrel.2016.01.017
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Zhou, Y., Su, P., Pan, Z., Liu, D., Niu, Y., Zhu, W., et al. (2019). Liệu pháp kết hợp với oxy cường độ cao và Erythropoietin ức chế quá trình chết thần kinh và cải thiện khả năng phục hồi ở chuột bị chấn thương tủy sống. Thể chất. Của họ. 99, 1679–1689. doi: 10.1093 / ptj / pzz125
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
Zhu, S., Chen, M., Deng, L., Zhang, J., Ni, W., Wang, X., et al. (Năm 2020). Cơ chế sửa chữa và tự động của tế bào gốc phôi sơ cấp được điều chỉnh bởi bFGF trong tình trạng tổn thương tủy sống. Dịch tế bào gốc. Med. 9, 603–619. doi: 10.1002 / sctm.19-0282
PubMed Abstract | CrossRef Toàn văn | Google Scholar
