Nghiên cứu

Thuốc chủ vận beta thiên vị có thể giúp kiểm soát tốt hơn bệnh hen suyễn, các bệnh phổi tắc nghẽn khác

5 1 biểu quyết
Đánh giá bài viết

Thuốc chủ vận beta (β-agonists) là loại thuốc duy nhất trực tiếp mở đường thở bị thu hẹp và giúp hàng triệu người mắc bệnh hen suyễn , một bệnh hô hấp mãn tính. Các loại thuốc dạng hít này kích hoạt các thụ thể b 2 -adrenergic (β 2 AR) trên các tế bào cơ trơn đường thở và thư giãn chúng, làm giãn đường thở và tăng lưu lượng khí.

Tuy nhiên, có một phần lớn bệnh nhân hen sử dụng hiệu thuốc chủ vận β không có hiệu quả, thuốc không đủ để mở đường thở bị co thắt chặt và những lợi ích lâm sàng mất dần theo thời gian, khiến họ phải liên tục chống chọi với căn bệnh này.

Stephen Liggett, phó trưởng khoa nghiên cứu và là giáo sư y khoa, dược học phân tử và sinh lý học cho biết: “Việc thiếu các liệu pháp hiệu quả hơn để điều trị khó thở là một vấn đề lớn đối với bệnh nhân hen suyễn từ mức độ nặng đến trung bình. Khi sử dụng thường xuyên các chất chủ vận β , cơ thể trở nên ít nhạy cảm hơn với các thuốc giãn phế quản này.”

Quá trình này được gọi là sốc phản vệ hoặc giải mẫn cảm bằng thuốc, góp phần vào việc kiểm soát bệnh hen suyễn không đầy đủ, dẫn đến gia tăng số lần đi cấp cứu và nhập viện — ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và gây ra thiệt hại kinh tế khi tăng chi phí y tế. Phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Liggett làm việc với các cộng tác viên trên khắp đất nước để hiểu cơ chế của phản vệ nhanh, với mục đích cải thiện chất chủ vận β.

Trong ba năm qua, một nhóm nghiên cứu đa tổ chức do USF Health dẫn đầu đã nghiên cứu 40 triệu hợp chất để xác định những hợp chất kích hoạt β 2 AR (β-agonists) mà không gây ra phản vệ nhanh.  

Nghiên cứu tiền lâm sàng của cho thấy rằng một nhóm chất chủ vận β khác, được gọi là chất chủ vận thiên vị , mang lại hy vọng điều trị có chọn lọc bệnh hen suyễn và các bệnh phổi tắc nghẽn khác. Các chất chủ vận thiên vị như vậy cung cấp một lựa chọn điều trị mà không gây ra sự phục hồi nhanh chóng của các thụ thể này (β 2 AR) khi thuốc được sử dụng vào lúc cần thiết, hoặc thậm chí mất tác dụng nhiều hơn nếu sử dụng lâu dài.

Nghiên cứu phát hiện ra thuốc, được công bố ngày hôm nay trên Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia (PNAS) , được thực hiện bởi các nhà khoa học có chuyên môn về hóa sinh, sinh lý và sinh học. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng mô hình phân tử được điều khiển bởi siêu máy tính tốc độ cao, công suất lớn để xác định cách thức hoạt động của chất chủ vận không điển hình này, có tên là C1-S, ở cấp độ phân tử .

Tiến sĩ Liggett,- tác giả chính của bài báo PNAS , cho biết: “Đây là thuốc chủ vận β đầu tiên từng được biết đến để làm giãn cơ trơn đường thở và điều trị hen suyễn mà không có bất kỳ phản ứng phản vệ nhanh nào và thể hiện một bước đột phá đáng kể trong liệu pháp điều trị hen suyễn “

Các thụ thể β2-adrenergic là các thụ thể kết hợp với protein G (GPCR) , hiện diện trong các tế bào cơ trơn đường thở để thực hiện các chức năng khác nhau. Các thuốc chủ vận β hiện có được sử dụng để điều trị bệnh hen suyễn đều không thiên vị . Điều đó có nghĩa là thuốc hỗ trợ như nhau trong việc kích hoạt đường truyền tín hiệu G-protein giúp thúc đẩy quá trình thư giãn tế bào cơ trơn đường thở cũng như tham gia vào đường truyền tín hiệu beta arrestin (β-arrestin) dẫn đến kết quả không mong muốn là phản vệ nhanh.

Tiến sĩ Liggett giải thích: “Beta-arrestin là một protein khi tương tác với thụ thể kết hợp với protein G, bắt đầu ức chế thụ thể kích thích con đường truyền tín hiệu quan trọng về mặt lâm sàng. Với các chất chủ vận beta không thiên vị, có các quá trình truyền tín hiệu đấu tay đôi về cơ bản cạnh tranh với nhau.”

Nghiên cứu đang được tiến hành để thiết kế các chất chủ vận thiên vị để giúp giảm đau mà không gây nghiện và để điều trị tốt hơn một số tình trạng tim mạch với tác dụng phụ tối thiểu; tuy nhiên, các chất chủ vận thiên về noGPCR vẫn đang được phát triển cho bệnh hen suyễn.

Tiến sĩ Liggett cho biết, các nhà nghiên cứu đã tiếp cận nghiên cứu về những hợp chất nào có thể hoạt động tốt nhất. Trong số những phát hiện chính của họ:

  • Trong số 40 triệu hợp chất được sàng lọc, 12 chất chủ vận đã kích hoạt thụ thể đích (β 2 AR), kích thích sản xuất AMP theo chu kỳ gây giãn cơ trơn đường thở. Nhưng chỉ một trong số 12 (C1-S) có vẻ bị sai lệch mạnh với tín hiệu β-arrestin làm hạn chế đáp ứng của cơ trơn đường thở do giải mẫn cảm thụ thể.
  • Thông qua một loạt các thí nghiệm sinh hóa, các nhà nghiên cứu lần đầu tiên xác minh rằng một chất chủ vận có thể “tách tín hiệu” qua trung gian của một thụ thể protein G (β 2 AR). Tiến sĩ Liggett cho biết sự phân chia này sẽ kích hoạt lên một con đường tín hiệu có lợi cho việc điều trị bệnh phổi tắc nghẽn.
  • Ngoài việc đo tín hiệu ở cấp độ tế bào, các nhà nghiên cứu còn sử dụng phương pháp đo tế bào xoắn từ tính, một phương pháp do đồng tác giả Steven An, Tiến sĩ, tại Đại học Rutgers tiên phong. Phương pháp này đo lường những thay đổi trong quá trình giãn và co tế bào cơ trơn đường thở của con người. Tất cả các kết quả sinh hóa đều tương quan với phản ứng sinh lý mà các nhà nghiên cứu mong đợi.
  • Mô hình hóa và lắp ghép máy tính được thực hiện bởi các nhà điều tra tại Caltech (William Goddard III là Tiến sĩ, và hiện là nghiên cứu sinh Alina Tokmakova). Những nghiên cứu này đã xác định các điểm tiếp xúc phân tử giữa thụ thể và chất chủ vận thiên vị C1-S; Một số vị trí liên kết này chưa từng được nhìn thấy với bất kỳ chất chủ vận nào khác trước đây và do đó chỉ ra cơ sở về các đặc tính của loại thuốc độc nhất này.

Các nhà nghiên cứu có kế hoạch đánh giá độ an toàn và hiệu quả của thuốc C1-S để sử dụng tiềm năng cho con người, Tiến sĩ Liggett cho biết.

Kathryn S. Robinett, MD- trợ lý giáo sư y khoa tại Khoa Y học Chăm sóc Phổi thuộc Đại học Maryland, người không tham gia vào nghiên cứu cho biết.: “Một nhóm chất chủ vận beta mới không gây ra sốc phản vệ, giống như loại được mô tả trong nghiên cứu này, có thể giúp giảm đau nhanh chóng”

Đồng tác giả của nghiên cứu là Donghwa Kim, Tiến sĩ, của USF Health Morsani College of Medicine, và Alina Tokmakova, hiện đang là nghiên cứu sinh tại Đại học California San Francisco.

5 1 biểu quyết
Đánh giá bài viết
Theo dõi
Thông báo về
guest
0 Thảo luận
Phản hồi nội tuyến
Xem tất cả các bình luận
0
Rất thích suy nghĩ của bạn, hãy bình luận x
()
x