Biên dịch và Hiệu đính: Bác sĩ Hoàng Đôn Hòa | Viện Y học bản địa Việt nam | 0889999466
Nghiên cứu ung thư đã cung cấp nhiều bằng chứng về tầm quan trọng của các hợp chất tự nhiên trong điều trị hoặc phòng ngừa ung thư. Các sản phẩm tự nhiên là nguồn cung cấp các hợp chất hoạt tính sinh học, thể hiện tác dụng chống oxy hóa, thúc đẩy apoptosis và chống tăng sinh trên nhiều loại ung thư, trong đó sự tồn tại của CSCs đã được báo cáo. Đáng chú ý, các chất phytochemical (hợp chất thực vật) trong chế độ ăn uống có khả năng nhắm mục tiêu đa chiều vào các con đường tín hiệu tế bào và phân tử hoạt động bất thường ở CSCs. Kể từ khi CSCs lần đầu tiên được xác định vào cuối những năm 1990, phương pháp này đã thu hút sự quan tâm lớn trong nghiên cứu ung thư. Mặc dù thiếu bằng chứng rõ ràng về việc các chất phytochemical nhắm mục tiêu CSCs vào đầu thế kỷ 21, một số nghiên cứu đã chỉ ra mối liên hệ khả dĩ giữa các chất phytochemical và tác dụng chống CSCs tiềm năng của chúng. Jaiswal et al. và Ryu et al. đã gợi ý vai trò tích cực của curcumin trong việc làm suy giảm Wnt/β-catenin trong các tế bào ung thư ruột kết. Hơn nữa, sự giảm điều hòa của Notch1 đã được quan sát thấy trong các tế bào ung thư tuyến tụy. Tuy nhiên, bằng chứng gần đây hơn từ nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy mối liên hệ trực tiếp của các hợp chất hoạt tính sinh học tự nhiên, dưới dạng các chất phytochemical trong chế độ ăn uống hoặc thực phẩm chức năng có nguồn gốc thực vật, trong việc nhắm mục tiêu CSCs.
1. Nghiên cứu tiền lâm sàng
1.1. Các hợp chất Phytochemical phân lập
Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)
EGCG, thành phần chính của trà xanh, được biết đến với tác dụng bảo vệ chống lại nhiều bệnh ung thư ở người. Kết hợp EGCG với liệu pháp chống ung thư còn hiệu quả hơn trong việc ức chế CSCs. Điều thú vị là, EGCG đã làm giảm hoạt động của CSCs phổi trong ống nghiệm thông qua việc ức chế sự hình thành khối u, giảm các dấu hiệu CSCs, ức chế sự tăng sinh và gây ra apoptosis. Cơ chế của các tác động này được cho là do sự điều chỉnh con đường Wnt/β-catenin. EGCG cũng ức chế khả năng tự làm mới của CSCs vùng đầu và cổ bằng cách làm giảm sự biểu hiện của các dấu hiệu tế bào gốc và ngăn chặn khả năng hình thành khối cầu. Hơn nữa, EGCG còn làm tăng độ nhạy cảm hóa học với cisplatin bằng cách ức chế các gen vận chuyển ABC, ức chế sự hình thành khối u và gây ra apoptosis trong mô hình dị ghép. Cơ chế được cho là của hoạt động chống CSCs của EGCG là do giảm mức độ phiên mã của các thành phần tín hiệu Notch.
Resveratrol và Pterostilbene
Resveratrol, một thành phần bảo vệ phổ biến trong chế độ ăn Địa Trung Hải truyền thống, được cho là làm giảm nguy cơ ung thư. Resveratrol và chất tương tự của nó là pterostilbene nhắm mục tiêu CSCs thông qua nhiều con đường tín hiệu. Resveratrol là một dẫn xuất stilbene polyphenolic được tìm thấy trong vỏ nho và quả mọng, có đặc tính chống oxy hóa, chống viêm và chống ung thư. Resveratrol ức chế con đường tín hiệu Wnt/β-catenin trong CSCs vú trong ống nghiệm và trên cơ thể sống, do đó ức chế tế bào gốc ung thư vú và gây ra autophagy. Hơn nữa, resveratrol còn được phát hiện là làm suy yếu sự tăng sinh và di chuyển của tế bào gốc u thần kinh đệm bằng cách điều chỉnh tín hiệu Wnt và các chất kích hoạt EMT trong các dòng đa hình thái u nguyên bào thần kinh đệm. Ngoài ra, resveratrol còn loại bỏ CSCs của sarcoma xương bằng cách giảm biểu hiện của các cytokine kích hoạt tín hiệu JAK/STAT. Pterostilbene là một hợp chất hoạt tính sinh học của quả việt quất và nho, đang thu hút sự chú ý do tác dụng phòng ngừa hóa học của nó trong nhiều loại ung thư. Các đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) được cho là thúc đẩy di căn và ác tính; điều thú vị là, pterostilbene được cho là ảnh hưởng đến sự điều hòa CSCs/TAM trong ung thư vú. Pterostilbene ức chế sự hình thành CSCs vú thông qua điều chỉnh mạch NF-κB/microRNA 448. Hơn nữa, pterostilbene còn được phát hiện có chức năng như một tác nhân chống tế bào gốc ung thư thông qua việc ức chế sự làm giàu các tế bào Mahlavu CD133+ qua bức xạ, ngăn ngừa sự hình thành khối cầu khối u, giảm biểu hiện gen gốc và ức chế sự xâm lấn, di chuyển và quá trình EMT trong CSCs ung thư biểu mô tế bào gan.
Genistein
Genistein là một isoflavone đậu nành hoạt động như một chất ức chế NF-κB tự nhiên. Genistein có liên quan đến tác dụng chống khối u trong nhiều bệnh ác tính, đặc biệt là ung thư vú và tuyến tiền liệt. Nghiên cứu đánh giá tác dụng của genistein trong ống nghiệm và trên cơ thể sống đã được thực hiện trên tế bào ung thư vú MCF-7 và trên chuột nude. Genistein ức chế tế bào gốc ung thư vú thông qua việc giảm điều hòa đường truyền tín hiệu Hedgehog-GLI1. Hơn nữa, genistein còn được phát hiện là ức chế tính chất gốc của tế bào SKOV3 do đại thực bào gây ra khi được nuôi cấy chung với tế bào giống tế bào gốc ung thư buồng trứng, do đó trở thành một tác nhân dự phòng hóa trị tiềm năng trong ung thư buồng trứng ở người. Genistein phá vỡ sự tương tác giữa OCSLCs và đại thực bào THP-1 thông qua việc ngăn chặn IL-8/STAT3, đảo ngược phân cực M2 của đại thực bào và ức chế tính chất gốc của tế bào SKOV3 trong hệ thống nuôi cấy chung và đồng tiêm vào chuột nude. 7-Difluoromethoxyl-5,4′-di-n-octyl genistein (DFOG) là một chất tương tự genistein tổng hợp mới. DFOG ức chế các đặc tính giống tế bào gốc và đảo ngược kiểu hình EMT trong tế bào giống tế bào gốc ung thư dạ dày trong ống nghiệm.
Curcumin
Curcumin là một polyphenol trong chế độ ăn uống có nguồn gốc từ Curcuma longa (nghệ). Curcumin nhắm mục tiêu CSCs thông qua tác động lên các đường truyền tín hiệu bao gồm Wnt, HH hoặc Notch. Quan trọng là, curcumin làm giảm các dấu hiệu CSCs trong tế bào ung thư hạch Burkitt và dòng tế bào bệnh bạch cầu myeloid cấp tính thông qua điều chỉnh cơ chế tự làm mới của CSCs. Một nghiên cứu khác đã đánh giá tác dụng của curcumin trong việc giảm quần thể CSCs vú để làm cho các tế bào ung thư nhạy cảm hơn với mitomycin C. Curcumin làm tăng độ nhạy của tế bào ung thư vú với hóa trị thông qua việc giảm biểu hiện của chất vận chuyển ABC (ABCG2). Curcumin cũng ức chế sự tăng trưởng của tế bào u thần kinh đệm ác tính và gây ra apoptosis thông qua ức chế đường truyền sHH/Gli1 trong ống nghiệm và trên cơ thể sống. Curcumin cũng gây ra ngừng chu kỳ tế bào thông qua việc điều hòa các yếu tố liên quan đến giai đoạn G0/G1 bao gồm cyclin D1, cyclin-dependent kinase 2 (CDK-2), yếu tố hạt nhân erythroid 2 liên quan đến yếu tố 2 (p21) và chất ức chế cyclin-dependent kinase 1 (p27) và apoptosis trong tế bào ung thư tuyến tiền liệt trong ống nghiệm thông qua việc giảm điều hòa tín hiệu Notch.
Isothiocyanates (ITCs), các hợp chất có trong các loại rau họ cải, có khả năng ức chế sự tăng sinh tế bào, quá trình chuyển đổi biểu mô trung mô (EMT) và khả năng tự đổi mới của tế bào gốc ung thư (CSCs) thông qua việc ức chế các con đường tín hiệu gây ung thư như NF-κB, STAT3 hoặc các con đường khác được tìm thấy ở mức độ cao trong nhiều loại ung thư. Phenethyl isothiocyanate (PEITC) và sulforaphane là hai loại isothiocyanate được nghiên cứu rộng rãi nhất.
Sulforaphane đã được chứng minh là làm giảm sự phát triển của khối u tuyến tụy được cấy ghép trên mô hình chuột và ức chế các yếu tố phiên mã duy trì tính đa năng cũng như các dấu hiệu của sự hình thành mạch máu. Sulforaphane cũng làm giảm các dấu hiệu của EMT, bao gồm cả Zinc finger E-box-binding homeobox 1 (Zeb-1). Hơn nữa, sulforaphane ức chế các đặc tính của CSCs và tăng cường hiệu quả điều trị của cisplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) thông qua việc điều chỉnh miR-214, từ đó tác động đến c-Myc. Ngoài ra, sulforaphane cũng ức chế sự phát triển của các tế bào gốc ung thư vú ba âm tính thông qua điều chỉnh gen ung thư phôi CRIPTO-1/TDGF1 (CR1) và các dấu hiệu tế bào gốc khác.
PEITC, một loại isothiocyanate khác, ức chế hiệu quả các tế bào gốc ung thư đại trực tràng bằng cách nhắm vào con đường Wnt/β-catenin. PEITC làm giảm kích thước và số lượng khối cầu tế bào, biểu hiện của các dấu hiệu CSCs, ức chế sự hình thành khuẩn lạc và tăng sinh, cho thấy khả năng ức chế khả năng tự đổi mới. PEITC cũng ức chế các yếu tố đa năng, khả năng tự đổi mới và khả năng tạo dòng vô tính của CSCs trong mô hình tế bào gốc ung thư đại trực tràng in vitro và mô hình chuột được tiêm các tế bào biểu hiện EpCAM.
Diallyl trisulfide (DATS), một hợp chất organosulfur có nguồn gốc từ tỏi, cũng có khả năng chống ung thư. DATS làm giảm sự hình thành khối cầu ung thư, giảm biểu hiện của các dấu hiệu CSCs, ức chế sự tăng sinh và gây apoptosis thông qua việc ức chế con đường Wnt/β-catenin và các gen đích của nó trong dòng tế bào ung thư đại trực tràng. Tương tự, DATS cũng ức chế khả năng tồn tại của CSCs, giảm biểu hiện của các dấu hiệu CSCs, ức chế sự tăng sinh và gây apoptosis trong dòng tế bào ung thư vú ở người cũng thông qua việc ức chế con đường Wnt/β-catenin.
1.2. Thực phẩm chức năng có nguồn gốc thực vật
Nghiên cứu về ung thư đã chứng minh rằng việc kết hợp nhiều chất phytochemical (hóa chất thực vật) có lợi hơn so với việc sử dụng các chất phytochemical riêng lẻ. Thực phẩm chức năng có nguồn gốc thực vật chứa nhiều hợp chất hoạt tính sinh học khác nhau, do đó có khả năng tác động hiệu quả lên tế bào gốc ung thư (CSCs). Một số nghiên cứu tiền lâm sàng đã đánh giá hiệu quả chống CSCs của các loại thực phẩm chức năng có nguồn gốc thực vật.
Glycoprotein từ tảo lục Capsosiphon fluvescens đã làm giảm hoạt động của con đường tín hiệu Wnt-1 trong dòng tế bào dạ dày người, qua đó ức chế sự di chuyển của tế bào ung thư dạ dày.
Các tác dụng chống ung thư của thực phẩm chức năng có nguồn gốc thực vật đã được đánh giá trong các mô hình hóa học dự phòng ung thư vú trên chuột thí nghiệm. Việc bổ sung Origanum vulgare L. vào chế độ ăn ở liều thấp hơn (0,1%) đã ức chế biểu hiện của CD24 tới 34% và ở liều cao hơn (1%) là 57%. Ngoài ra, mức độ biểu hiện của EpCAM cũng giảm lần lượt là 14% và 10%. Hơn nữa, việc bổ sung Syzygium aromaticum L. vào chế độ ăn ở liều cao (1%) cho thấy sự giảm biểu hiện của CD24 và CD44 và tăng biểu hiện của ALDH1. Những tác động này lên CSCs có liên quan đến hoạt tính hóa học dự phòng đáng kể trong cả hai nghiên cứu.
Lựu (Punica granatum L.) là một loại trái cây giàu chất dinh dưỡng và các chất phytochemical hoạt tính sinh học. Một loại nhũ tương lựu đã được chứng minh là có đặc tính hóa học dự phòng chống lại sự hình thành khối u vú do DMBA gây ra ở chuột thông qua việc phá vỡ các con đường tín hiệu Estrogen Receptor và Wnt/β-catenin. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy tác dụng phòng ngừa của chiết xuất lựu trong quá trình gây ung thư vú do DMBA liên quan đến việc điều hòa chống viêm của hai con đường liên quan NF-κB và Nrf2, và cơ chế này có thể liên quan đến tín hiệu CSCs.
Trianthema portulacastrum L. là một loại thực vật ngoại lai thể hiện nhiều đặc tính dược lý khác nhau bao gồm tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm hoặc chống oxy hóa. Chiết xuất T. portulacastrum (TPE) đã được phát hiện là có khả năng ngăn ngừa ung thư vú do DMBA gây ra bằng cơ chế chống viêm qua trung gian điều chỉnh các con đường tín hiệu NF-κB và Nrf. Hơn nữa, chiết xuất của Geissospermum vellosii, còn được gọi là Pao Pereira, đã ức chế CSCs tuyến tụy thông qua điều chỉnh Wnt/β-catenin trong ống nghiệm và trên cơ thể sống. Tương tự, CSCs tuyến tụy cũng bị ức chế bởi chiết xuất của cây Rauwolfia vomitoria ở châu Phi trên cơ thể sống và trong ống nghiệm, cũng thông qua điều chỉnh con đường tín hiệu Wnt/β-catenin.
Đáng chú ý, proanthocyanidins từ lá cây dâu tằm Trung Quốc (Myrica rubra) (BLPs) chứa epigallocatechin-3-O-gallate (EGCG) là đơn vị cuối và mở rộng chính của chúng đã thể hiện tác dụng ức chế đối với các tế bào hình cầu OVCAR-3 kháng hóa trị thông qua điều chỉnh khả năng sống của tế bào và sự hình thành khối cầu và khuẩn lạc. Hơn nữa, BLPs cũng ức chế khả năng tự đổi mới của CSCs thông qua việc nhắm mục tiêu vào con đường tín hiệu Wnt/β-catenin.
Lợi ích chống ung thư của ba chiết xuất polyphenol từ rong biển nâu bao gồm Hormophysa triquerta (HT-EA), Spatoglossum asperum (SA-EA) hoặc Padina tetrastromatica (PT-EA) đã được khám phá bằng cách sử dụng tế bào gốc ung thư tuyến tụy (PC) được nuôi cấy ex vivo và mô hình chuột PC còn sót lại. Kết quả của nghiên cứu đã chứng minh khả năng của các chiết xuất này trong việc nhắm mục tiêu các con đường tín hiệu đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa EMT, đa năng và duy trì CSCs sau liệu pháp đầu tiên.
Chiết xuất nước của Gynura divaricata (GDE) được phát hiện là nhắm mục tiêu vào CSCs ở gan ở mức độ trung bình đến yếu và làm cho tế bào Huh7 nhạy cảm với liệu pháp cisplatin bằng cách điều hòa con đường Wnt/β-catenin và các gen đích.
Hơn nữa, hiệu quả của resveratrol (RSV) kết hợp với chiết xuất hạt nho (GSE) đã được nghiên cứu trên tế bào gốc ung thư đại tràng người được phân lập trong ống nghiệm và trên mô hình chuột gây ung thư đại tràng do azoxymethane gây ra trên cơ thể sống. RSV-GSE đã ức chế Wnt/β-catenin và gây ra quá trình chết tế bào theo con đường apoptosis qua trung gian ty thể của CSCs. Bảng 3 tóm tắt đánh giá các cơ chế chống CSCs của các chất phytochemical (riêng lẻ hoặc hỗn hợp).
Bảng số 3
Cơ chế chống ung thư của các chất phytochemical trong chế độ ăn uống (cô lập hoặc hỗn hợp) nhắm vào CSC.
| Phytochemical (Cô lập hoặc Hỗn hợp) |
Dòng tế bào/Mô hình động vật | Cơ chế | Người giới thiệu |
|---|---|---|---|
| EGCG | A549, H1299 | ↓β-catenin ↓CD133 ↓CD44 ↓ALDH1A1 ↓Nanog ↓Oct4 |
[ 66 ] |
| EGCG/ EGCG và cisplatin |
HNSC CSCs chuột khỏa thân BALB/c |
↓Oct4 ↓Sox2 ↓Nanog ↓CD44 ↓ABCC2 ↓ABCG2 |
[ 67 ] |
| Resveratrol | Chuột xenograft MCF-7, SUM159 NOD/SCID |
→tự thực ↓Wnt/β-catenin |
[ 69 ] |
| GBM2, GBM7, G144, G179, G166, GliNS2, GBM04 | ↓β-catenin ↓c-Myc ↓Twist1 ↓Snail1 |
[ 70 ] | |
| MNNG/HOS. MG-63, hFOB1.19 | ↓JAK2/STAT3 ↓CD133 |
[ 71 ] | |
| Pterostilbene | MCF7, MDA-MB-231 | ↓NF-κB ↓Twist1 ↓vimentin ↑E-cadherin |
[ 72 ] |
| HCC Mahlavu | ↓c-Myc ↓COX-2 ↓vimentin ↓CXCR4 ↓Twist1 |
[ 43 ] | |
| Genistein | Chuột khỏa thân MCF-7 | ↓SMO ↓GLI1 |
[ 74 ] |
| Chuột khỏa thân SKOV3 | ↓CD 163 ↓p-STAT3 ↓IL-10 ↑IL-12 ↓CD133 ↓CD44 |
[ 52 ] | |
| GCSLC | ↓ Twist1 ↓N-cadherin ↑E-cadherin ↓CD133 ↓CD44 ↓ALDH1 |
[ 75 ] | |
| tinh bột nghệ | BL41-3, Ramos, DG-75, THP-1 | ↓ALDH+ tế bào ↓GLI1 ↓Notch1 ↓cyclin D1 |
[ 78 ] |
| Chuột thể thao MCF-7, MDA-MB-231 | ↓ABCG2 ↓ABCC1 | [ 79 ] | |
| Chuột trụi U87, T98G U87 cấy ghép | ↓sHH ↓SMO ↓GLI1 ↓cyclin D1 ↓Bcl-2 ↓FoxM1 ↑Bax/Bcl-2 tỷ lệ |
[ 49 ] | |
| DU-145 | ↓cyclin D1 ↓CDK2 ↓Bcl-2 ↑p21 ↑p27 ↑p53 |
[ 80 ] | |
| Sulforaphane | Chuột NOD/SCID/IL2Rgamma | ↓SMO ↓GLI1 ↓GLI2 ↓Nanog ↓Oct-4 ↑Bcl-2 ↓Zeb-1 ↓E-cadherin ↓VEGF ↓PDGFRα |
[ 83 ] |
| BalbC/chuột trần | ↓CR1 ↓CR3 ↓Nanog ↓ALDHH1A1 ↓Wnt3 ↓Notch4 |
[ 85 ] | |
| BEAS-2B, H460, H1299, A549 | ↓c-Myc | [ 84 ] | |
| Phenetyl isothiocyanat | DLD-1 SW480 |
↓kích thước/số lượng tế bào nhân vật chính ↓CD133+ |
[ 77 ] |
| Mô hình Xenograft 293T, NCCIT, HCT116 | ↓Tháng 104 ↓Sox-2 ↓Nanog | [ 86 ] | |
| Diallyl trisulfua | SW48, DLD-1 | ↓β-catenin ↓c-Myc ↓cyclin D1 |
[ 87 ] |
| MCF-7, SUM159 | ↓CD44 ↓ALDH1A1 ↓Nanog ↓Oct4 |
[ 88 ] | |
| Capsosiphon fulvescens | AGS | ↓Wnt-1 ↓β-catenin → Bắt giữ G0/G1 |
[ 90 ] |
| Origanum Vulgare | Chất gây ung thư vú ở chuột do NMU gây ra | ↓CD24 ↓EpCAM |
[ 91 ] |
| Syzygium thơm | Chất gây ung thư vú ở chuột do NMU gây ra | ↓CD24 ↓CD44 ↑ALDH1 | [ 92 ] |
| Chiết xuất từ quả lựu | Chất gây ung thư vú ở chuột do DMBA gây ra | ↓ER-α:ER-β↓β-catenin ↓cyclin D1 ↓COX-2 ↑Nrf2 Suy thoái IκBα và tắc nghẽn chuyển vị NF-κB |
[ 93 ] |
| Chiết xuất Trianthema portulacastrum | Chất gây ung thư vú ở chuột do DMBA gây ra | ↓COX-2 ↑Nrf2 Suy thoái IκBα và tắc nghẽn chuyển vị NF-κB |
[ 94 ] |
| Chiết xuất Pao Pereira | PANC-1, MIA PaCa-2, AsPC-1, HPAF-II, BxPC-3 ở chuột bị suy giảm miễn dịch | ↓Nanog ↓β-catenin |
[ 95 ] |
| Chiết xuất rauwolfia nôn | PANC-1, AsPC-1, HPAF-II, BxPC-3 và MiA PaCa-2 ở chuột bị suy giảm miễn dịch | ↓Nanog ↓β-catenin |
[ 96 ] |
| Proanthocyanidin lá nguyệt quế Trung Quốc (BLP) | OVCAR-3 | ↓β-catenin ↓cyclin D1 ↓c-Myc → Bắt giữ G1 |
[ 97 ] |
| HT-EA, SA-EA, PT-EA | Chuột khỏa thân Panc-1, MiaPaCa-2, Panc-3.27 và BxPC-3 Athymic NCr-nu/nu |
↓Nanog ↓Oct-4 ↓Sox2 ↓N-cadherin |
[ 98 ] |
| Chiết xuất nước Gynura divaricata (GDE) | Huh7, Hep3B | ↓β-catenin | [ 99 ] |
| Resveratrol (RSV) và chiết xuất hạt nho (GSE) | CSC đại tràng của con người Chuột gây ra Azoxymethane |
↓ chuyển vị hạt nhân của β-catenin ↓c-Myc ↓cyclin D1 ↑p53 ↑Bax/Bcl-2 |
[ 100 ] |
Chú thích giải thích: ↓ giảm; ↑ tăng; → cảm ứng. Các chữ viết tắt được sử dụng: Phân nhóm băng liên kết ABCC1-ATP C Thành viên 1; Phân nhóm băng liên kết ABCC2-ATP C Thành viên 2; Phân nhóm Cassette liên kết ABCG2-ATP G Thành viên 2; ALDH1A1-Aldehyde Dehydrogenase 1 Thành viên gia đình A1; Họ protein ung thư hạch tế bào Bcl-2-B CD136/133/44/24, Cụm biệt hóa 136/133/44/24; Kinase 2 phụ thuộc vào CDK2-Cyclin; c-Myc, MYC protoonkogene; COX-2-Cyclo-oxygenase 2; CR1-CRIPTO-1/TDGF1, Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ ung thư quái thai 1, CR3, CRIPTO-3/TDGF1P3, Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ ung thư quái thai giả định 3; CXCR4-Chemokine Receptor loại 4; Phân tử kết dính tế bào biểu mô EpCAM; Thụ thể ERα-Estrogen Alfa; Beta thụ thể ERβ-Estrogen; FoxM1-Đạm hộp đầu nĩa M1; Protein ngón tay GLI1/2-Kẽm 1/2; IL-10/12-Interleukin 10/12; JAK-Janus kinase; NF-κB-Yếu tố hạt nhân Kappa-chất tăng cường chuỗi ánh sáng của tế bào B được kích hoạt; Thụ thể Notch1-4-Notch; NRF2-Yếu tố hạt nhân Erythroid 2– Yếu tố liên quan 2; Chất ức chế Kinase phụ thuộc p21-Cyclin 1; Chất ức chế Kinase phụ thuộc p27-Cyclin 1B; p53-Protein khối u p53; PDGFRα-Thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu Alpha; Bộ chuyển đổi tín hiệu pSTAT3-Phospho và bộ kích hoạt phiên mã 3; sHH- Nhím Sonic; SMO- Protein xuyên màng MỀM MẠI; Protein ngón tay Snail1-Kẽm; Bộ chuyển đổi tín hiệu STAT và bộ kích hoạt phiên mã; Họ Twist1-Twist Yếu tố phiên mã BHLH 1/gen; VEGF-Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; Zeb-1-Zinc ngón tay E-box-ràng buộc Homeobox 1.
2. Nghiên cứu Lâm sàng
Tiềm năng chống CSCs của các chất phytochemical có trong chế độ ăn uống (riêng lẻ hoặc hỗn hợp) đã được nghiên cứu trong một số nghiên cứu tiền lâm sàng đã đề cập trước đây. Đáng chú ý, đặc tính chống ung thư của các chất phytochemical đã được đánh giá trong một số thử nghiệm lâm sàng.
Đầu tiên, một nghiên cứu thí điểm giai đoạn I trên bệnh nhân ung thư đại tràng đã được thực hiện để đánh giá tác động của một liều thấp resveratrol và bột nho đông khô chứa resveratrol (GP) lên tín hiệu Wnt trong đại tràng. Kết quả thử nghiệm dựa trên sự biểu hiện của các gen đích của Wnt. Resveratrol/GP ức chế biểu hiện gen đích Wnt ở niêm mạc đại tràng bình thường; tuy nhiên không ức chế con đường Wnt trong mô ung thư đại tràng.
Hơn nữa, một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược giai đoạn 2 đã được thực hiện trên 59 đối tượng được chẩn đoán mắc ung thư bàng quang biểu mô niệu quản. Mục đích của thử nghiệm là để nghiên cứu xem liệu liều genistein hàng ngày dưới dạng chiết xuất đậu nành tinh khiết G-2535 trong 14 đến 21 ngày trước khi phẫu thuật có làm thay đổi các con đường phân tử trong mô biểu mô bàng quang hay không. Kết quả chính của nghiên cứu là ức chế phosphoryl hóa EGFR ở liều 300mg/ngày. Tuy nhiên, không có thay đổi đáng kể nào được quan sát thấy trong biểu hiện của COX-2, Ki67, caspase-3, Akt hoặc p-Akt.
Ngoài ra, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 35 bệnh nhân ung thư đại trực tràng, những người được dùng 900 mg chiết xuất lựu (PE) chứa ellagitannin hàng ngày, cho thấy sự biểu hiện của các gen CRC trong mô đại tràng bình thường và ung thư đã được đánh giá trước (sinh thiết) và sau (mẫu phẫu thuật) 5–35 ngày bổ sung. Các mô cũng được lấy từ một nhóm bệnh nhân đối chứng không được bổ sung. Việc tiêu thụ PE có liên quan đáng kể đến tác dụng đối trọng trong biểu hiện của CD44, β-catenin, p21 hoặc các chất khác, cho thấy rằng việc ăn PE đã điều chỉnh tác động đến biểu hiện gen theo từng gen và mô cụ thể.
Trong khi tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, chúng tôi đã tìm thấy một số thử nghiệm lâm sàng có thể liên quan một phần đến CSCs. Một nghiên cứu tiền cứu giai đoạn II đã được bắt đầu vào năm 2015 với mục đích điều tra tác dụng của Fursultiamine, một dẫn xuất của vitamin B, kết hợp với hóa trị/xạ trị đồng thời ở bệnh nhân ung thư thực quản (Mã định danh ClinicalTrials.gov: NCT02423811). Hơn nữa, tế bào gốc ung thư biểu mô ống tuyến tụy (PDA) là mục tiêu của một nghiên cứu thí điểm được bắt đầu vào năm 2013 với mục đích tìm hiểu xem việc sử dụng giá đỗ bông cải xanh đông khô có dẫn đến ức chế ung thư ở bệnh nhân PDA tiến triển hay không (Mã định danh ClinicalTrials.gov: NCT01879878). Tuy nhiên, không có kết quả nào của các thử nghiệm lâm sàng này hiện có sẵn.
Hình 3 cho thấy tổng quan về các chất thực vật trong chế độ ăn uống (riêng lẻ hoặc hỗn hợp) trong nghiên cứu tiền lâm sàng hoặc lâm sàng và tác dụng của chúng đối với CSCs. Cuối cùng, có một số thử nghiệm lâm sàng đánh giá thực phẩm có nguồn gốc thực vật hoặc chất bổ sung chế độ ăn uống trong nghiên cứu chống ung thư; tuy nhiên, chúng tôi không tìm thấy các thử nghiệm lâm sàng tập trung đặc biệt vào CSCs.
Các chất thực vật từ thực phẩm, bao gồm diallyl trisulfide, pterostilbene, sulforaphane, resveratrol, curcumin, genistein, epigallocatechin-3-gallate (EGCG), phenethyl isothiocyanate (PEITC) và các thực phẩm chức năng có nguồn gốc thực vật bao gồm S. aromaticum, C. fluvescens, O. vulgare, proanthocyanidins từ lá dâu tằm Trung Quốc (BLPs) và chiết xuất lựu, Trianthema portulacastrum, Gynura divaricata, Hormophysa triquerta (HT-EA), Spatoglossum asperum (SA-EA), Padina tetrastromatica (PT-EA) và resveratrol kết hợp với chiết xuất hạt nho (GSE), đã chứng minh đặc tính chống ung thư thông qua việc nhắm mục tiêu vào các con đường qua trung gian CSCs, qua đó điều chỉnh sự tăng sinh, xâm lấn, di chuyển, tự đổi mới, EMT và độ nhạy cảm của CSCs đối với các phương pháp điều trị trong nghiên cứu tiền lâm sàng.
Dữ liệu đánh giá tác dụng của các chất thực vật trong chế độ ăn uống trong nghiên cứu lâm sàng là không đủ. Chiết xuất lựu chứa ellagitannin (PE) và chiết xuất đậu nành tinh khiết (G-2535) có thể điều chỉnh tín hiệu CSCs ít nhất một phần. Công thức resveratrol và bột nho đông khô chứa resveratrol RSV/GP không thể hiện bất kỳ tác dụng nào trong việc ức chế các con đường CSCs trong mô ung thư. Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng chống ung thư của giá đỗ bông cải xanh và fursultiamine đã được bắt đầu vào năm 2013 và 2015, tuy nhiên không có kết quả nào được báo cáo cho các nghiên cứu này.
3. Kết luận và Hướng đi Tương lai
Tóm lại, có nhiều bằng chứng cho thấy các chất thực vật từ thực phẩm có khả năng chống ung thư bằng cách tác động lên các tế bào gốc ung thư (CSCs) thông qua điều chỉnh các con đường tín hiệu và cơ chế liên quan. Nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng các chất thực vật riêng lẻ hoặc kết hợp đều có tác dụng chống ung thư đáng kể, và thực phẩm chức năng có thể có hiệu quả cao hơn so với các chất thực vật riêng lẻ. Tuy nhiên, nghiên cứu lâm sàng trong lĩnh vực này còn hạn chế và cần được đẩy mạnh hơn nữa để khẳng định hiệu quả và độ an toàn của các chất thực vật trong điều trị ung thư. Mặc dù có nhiều nghiên cứu lâm sàng về ảnh hưởng của thuốc tổng hợp lên CSCs, nhưng bằng chứng về thực phẩm có nguồn gốc thực vật hoặc các chất bổ sung chế độ ăn uống khác như các tác nhân chống CSCs còn thiếu. Cần có thêm nhiều nghiên cứu so sánh và cụ thể hơn để phân tích tác dụng chống ung thư của các chất thực vật trong các loại ung thư, dòng tế bào, mô hình, chất thực vật hoặc con đường cụ thể khác nhau. Tóm lại, các chất thực vật trong chế độ ăn uống có tiềm năng lớn trong việc điều trị ung thư thông qua việc tác động lên CSCs, và cần được nghiên cứu sâu hơn trong các thử nghiệm lâm sàng để khẳng định tiềm năng này.
Trả lời